Właściwości farmakodynamiczne
LisiHEXAL 10 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku LisiHEXAL

LisiHEXAL jest lekiem zawierającym substancję czynną lizynopryl, stosowaną w postaci lizynoprylu dwuwodnego. Produkt dostępny jest w trzech dawkach: 5 mg, 10 mg i 20 mg w postaci tabletek. Lizynopryl należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), której przypisany jest kod ATC: C09AA03.¹

Mechanizm działania

Lizynopryl jest inhibitorem konwertazy angiotensyny, którego działanie opiera się na hamowaniu aktywności konwertazy angiotensyny w osoczu. W badaniach in vivo wykazano wyraźną zależność między stopniem hamowania tego enzymu a stężeniem lizynoprylu w surowicy.²

Wpływ na układ renina-angiotensyna-aldosteron

Korzystne działanie inhibitorów ACE, zarówno w nadciśnieniu tętniczym, jak i niewydolności serca, wynika głównie z hamowania osoczowego układu renina-angiotensyna-aldosteron. W tym układzie renina – endogenny enzym produkowany przez nerki i uwalniany do krwiobiegu – przekształca angiotensynogen w angiotensynę I, będącą względnie nieaktywnym dekapeptydem. Następnie, pod wpływem konwertazy angiotensyny (peptydylodipeptydazy), angiotensyna I ulega przekształceniu do angiotensyny II.³

Angiotensyna II jest silnym czynnikiem naczynioskurczowym, odpowiadającym za skurcz tętnic i podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi. Dodatkowo stymuluje nadnercza do wydzielania aldosteronu. Hamowanie konwertazy angiotensyny przez lizynopryl prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co w konsekwencji osłabia działanie skurczowe na naczynia i zmniejsza wydzielanie aldosteronu.⁴

Choć zmniejszenie wydzielania aldosteronu jest stosunkowo niewielkie, prowadzi ono – obok zwiększonej utraty sodu i płynów – do niewielkiego wzrostu stężenia potasu w surowicy. Dodatkowo przerwanie ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II a wydzielaniem reniny skutkuje zwiększeniem aktywności reninowej osocza.⁵

Wpływ na układ kalikreinowo-kininowy

Inna istotna funkcja konwertazy angiotensyny polega na rozkładzie bradykininy (kininy peptydowej o silnym działaniu naczyniowym) do nieczynnych metabolitów. Hamowanie konwertazy angiotensyny przez lizynopryl prowadzi do zwiększenia aktywności układu kalikreinowo-kininowego, zarówno ogólnoustrojowo, jak i miejscowo. To z kolei przyczynia się do rozszerzenia naczyń obwodowych poprzez aktywację układu prostaglandynowego. Mechanizm ten prawdopodobnie odgrywa rolę w działaniu hipotensyjnym inhibitorów ACE i może odpowiadać za niektóre działania niepożądane tych leków.⁶

Efekty kliniczne

Działanie w nadciśnieniu tętniczym

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lizynopryl skutecznie obniża ciśnienie krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, nie wywołując przy tym kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca. Badania hemodynamiczne wykazały, że lek znacząco zmniejsza opór tętnic obwodowych. Co istotne, na ogół nie obserwuje się klinicznie istotnego wpływu na przepływ osocza przez nerki ani na przesączanie kłębuszkowe.⁷

Charakterystyka działania lizynoprylu w czasie przedstawia się następująco:⁸

• Początek działania hipotensyjnego: po około 1-2 godzinach od doustnego podania
• Maksymalne działanie: po około 6-8 godzinach od podania
• Pełny efekt terapeutyczny: po 3-4 tygodniach stosowania
• Długotrwały efekt: utrzymuje się podczas ciągłego stosowania
• Bezpieczeństwo odstawienia: tymczasowe przerwanie leczenia nie powoduje nagłego, nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego

Działanie w niewydolności serca

Badania hemodynamiczne przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że lizynopryl wywołuje następujące korzystne efekty:⁹

• Zmniejszenie oporu obwodowego
• Zwiększenie pojemności żylnej
• Zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego serca
• Obniżenie ciśnienia napełniania lewej komory
• Zwiększenie rzutu serca
• Poprawa wskaźnika wyrzutu
• Zwiększenie pojemności wysiłkowej

Zastosowanie w ostrym zawale serca

U pacjentów z ostrym zawałem serca i stabilną hemodynamiką krążenia lizynopryl wykazuje następujące działania terapeutyczne:¹⁰

• Zapobieganie powstawaniu dysfunkcji lewej komory serca
• Zapobieganie lub hamowanie rozwoju niewydolności krążenia
• Zwiększenie przeżywalności, szczególnie w skojarzeniu z azotanami (co wykazało badanie GISSI-III)

Warto podkreślić, że w badaniu GISSI-III wykazano, iż pacjenci, u których w wyniku zawału rozwinęła się ostra niewydolność serca (klasa II lub III według klasyfikacji Killipa), odnosili znacznie większe korzyści z leczenia lizynoprylem niż pacjenci bez tych powikłań (klasa I wg Killipa). Należy zaznaczyć, że pacjenci z najcięższym stopniem niewydolności serca (klasa IV wg Killipa) zostali wykluczeni z badania, dlatego brak jest danych dotyczących skuteczności leku w tej grupie pacjentów.¹¹

Badania kliniczne

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność lizynoprylu w pediatrycznej populacji została potwierdzona w badaniu klinicznym z udziałem 115 pacjentów w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym. Zastosowano następujący schemat dawkowania raz na dobę:¹²

Po 2 tygodniach stosowania lizynoprylu zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie ciśnienia tętniczego. Skuteczność przeciwnadciśnieniowa została wyraźnie potwierdzona dla dawek większych niż 1,25 mg.¹³

Efekt terapeutyczny został dodatkowo potwierdzony w fazie odstawiania leku, gdzie u pacjentów z grupy placebo zaobserwowano wzrost ciśnienia rozkurczowego o około 9 mmHg większy niż u pacjentów kontynuujących przyjmowanie lizynoprylu w średnich i dużych dawkach. Zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe lizynoprylu wykazano w różnych podgrupach demograficznych, niezależnie od wieku, dojrzałości według skali Tannera, płci czy rasy.¹⁴

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Wyniki dużych, randomizowanych badań klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) oceniały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II:¹⁵

• Badanie ONTARGET objęło pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie, albo z cukrzycą typu 2 i potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi.¹⁶
• Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁷

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści w odniesieniu do funkcji nerek, układu sercowo-naczyniowego czy wpływu na śmiertelność. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia:¹⁸

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia tętniczego

Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne powyższe wyniki odnoszą się do wszystkich inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych grup leków u pacjentów z nefropatią cukrzycową.¹⁹

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema tymi chorobami.²⁰

Badanie zostało przedwcześnie zakończone ze względu na podwyższone ryzyko niekorzystnych wyników terapii w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Zaobserwowano:²¹

• Zwiększoną liczbę przypadków zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Większą częstość udarów mózgu
• Wyższą częstość występowania działań niepożądanych i ciężkich działań niepożądanych, takich jak:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie tętnicze
  • Zaburzenia czynności nerek