Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Linefor 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Linefor

Prezentowane poniżej dane przedkliniczne dotyczące pregabaliny, substancji czynnej produktu leczniczego Linefor, obejmują wyniki badań farmakologicznych, toksykologicznych, teratogennych oraz karcynogennych przeprowadzonych na różnych modelach zwierzęcych. Dane te pozwalają na ocenę profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa przeprowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano, że pregabalina jest dobrze tolerowana w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym klinicznie u ludzi. Profil bezpieczeństwa farmakologicznego w badaniach przedklinicznych nie wykazał istotnych zagrożeń dla zastosowania terapeutycznego.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych przeprowadzonych na szczurach i małpach zaobserwowano wpływ pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy. Efekty te manifestowały się jako zmniejszenie aktywności, nadmierna aktywność oraz ataksja. Te objawy neurologiczne były zależne od dawki i występowały przy ekspozycjach przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.³

U starszych szczurów albinotycznych poddanych długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych często obserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki.⁴

Toksyczność reprodukcyjna

Badania teratogenności przeprowadzone na myszach, szczurach i królikach nie wykazały działania teratogennego pregabaliny. Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.⁵

Toksyczność dla płodów u szczurów i królików obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek znacząco większych od tych stosowanych u ludzi. W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej pregabalina powodowała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji przekraczającej ponad dwukrotnie maksymalną zalecaną ekspozycję u człowieka.^{2 razy większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.”>6}

Wpływ na płodność

Niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczurów stwierdzano wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą. Zaobserwowano niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia, jednak efekty te były przemijające i występowały wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą, lub były związane z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. W związku z powyższym, opisane działania uznano za niemające znaczenia klinicznego lub mające minimalne znaczenie kliniczne.⁷

Badania genotoksyczności

W serii testów przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo wykazano, że pregabalina nie wykazuje działania genotoksycznego. Testy te stanowią ważny element oceny bezpieczeństwa substancji czynnej pod kątem potencjalnego działania mutagennego i kancerogennego.⁸

Badania karcynogenności

Przeprowadzono dwuletnie badania karcynogenności pregabaliny na szczurach i myszach. U szczurów nie obserwowano występowania guzów nowotworowych nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.⁹

U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi. Jednak przy większych ekspozycjach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma). Mechanizm powstawania tych guzów u myszy ma charakter niegenotoksyczny i wiąże się ze zmianami dotyczącymi płytek krwi oraz związaną z tym proliferacją komórek śródbłonka.¹⁰

Zarówno w krótkoterminowych, jak i w ograniczonych długoterminowych obserwacjach klinicznych nie stwierdzono zmian w płytkach krwi u szczurów ani u ludzi. Nie ma zatem dowodów, które mogłyby wskazywać na ryzyko karcynogenności u ludzi.¹¹

Toksyczność u młodych zwierząt

Przeprowadzono również badania toksyczności u młodych zwierząt, które wykazały, że rodzaje toksyczności nie różniły się jakościowo w grupie młodych szczurów i szczurów dorosłych. Zaobserwowano jednak, że młode szczury są bardziej wrażliwe na działanie pregabaliny.¹²

Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano następujące objawy kliniczne dotyczące OUN:

• Nadreaktywność – zwiększona odpowiedź na bodźce zewnętrzne
• Bruksizm – zgrzytanie zębami
• Zmiany we wzrastaniu – przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała¹³

Wpływ na cykl rozrodczy u młodych szczurów obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi. U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Efekt ten nie był jednak trwały – po dziewięciu tygodniach od ekspozycji nie był już widoczny.¹⁴