Właściwości farmakodynamiczne leku Linefor

Linefor (pregabalina) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowanych jako inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX16. Pregabalina stanowi pochodną kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), a dokładniej jest to kwas(S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy.¹

Mechanizm działania

Główny mechanizm działania pregabaliny polega na wiązaniu się z pomocniczą podjednostką (białko α2-δ) kanału wapniowego otwieranego poprzez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. To specyficzne wiązanie jest podstawą działania terapeutycznego preparatu.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w bólu neuropatycznym

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność pregabaliny w różnych rodzajach bólu neuropatycznego, w szczególności w neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz bólu po urazie rdzenia kręgowego. Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań z wykorzystaniem innych modeli bólu neuropatycznego.³

Pregabalina została oceniona w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających do 13 tygodni z zastosowaniem dawkowania dwa razy na dobę (BID) oraz w badaniach trwających do 8 tygodni z dawkowaniem trzy razy na dobę (TID). Analiza wyników wykazała, że profile bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w obu schematach dawkowania (BID i TID) były porównywalne.⁴

W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, zarówno w bólu neuropatycznym pochodzenia obwodowego, jak i ośrodkowego, zaobserwowano szybkie działanie przeciwbólowe pregabaliny – zmniejszenie nasilenia bólu następowało już w ciągu pierwszego tygodnia terapii i utrzymywało się przez cały okres badania.⁵

W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących obwodowego bólu neuropatycznego stwierdzono, że 35% pacjentów leczonych pregabaliną wykazało poprawę o co najmniej 50% w skali oceny bólu, w porównaniu do 18% pacjentów otrzymujących placebo. Szczegółowa analiza wykazała, że wśród pacjentów bez objawów senności, taką poprawę odnotowano u 33% pacjentów leczonych pregabaliną i u 18% pacjentów przyjmujących placebo. Co ciekawe, wśród pacjentów zgłaszających senność, poprawę w zakresie redukcji bólu obserwowano u 48% leczonych pregabaliną i jedynie u 16% przyjmujących placebo.⁶

W kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym ośrodkowego bólu neuropatycznego, istotną poprawę – zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 50% – odnotowano u 22% pacjentów leczonych pregabaliną, w porównaniu do zaledwie 7% pacjentów otrzymujących placebo.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w padaczce

Terapia skojarzona

Efektywność pregabaliny w terapii skojarzonej padaczki oceniano w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni, stosując schematy dawkowania dwa (BID) lub trzy razy na dobę (TID). Podobnie jak w przypadku badań dotyczących bólu neuropatycznego, profile bezpieczeństwa i skuteczności obu schematów dawkowania były zbliżone.⁸

Istotnym obserwacjom klinicznym jest szybkość działania pregabaliny – zmniejszenie częstości napadów padaczkowych obserwowano już przed zakończeniem pierwszego tygodnia leczenia.⁹

Dzieci i młodzież

Obecnie nie określono jednoznacznie skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej padaczki u dzieci poniżej 12 lat i młodzieży. W badaniu farmakokinetyki i tolerancji z udziałem pacjentów pediatrycznych z napadami padaczkowymi częściowymi, w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n=65), obserwowane działania niepożądane były podobne do występujących u dorosłych.¹⁰

Przeprowadzono szereg badań z udziałem populacji pediatrycznej, w tym:

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 do 16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat
• dwa trwające 1 rok otwarte badania oceniające bezpieczeństwo z udziałem, odpowiednio 54-osobowej i 431-osobowej grupy dzieci i młodzieży z padaczką, w wieku od 3 miesięcy do 16 lat

Wyniki tych badań wykazały częstsze występowanie u dzieci i młodzieży działań niepożądanych takich jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych, w porównaniu do badań u dorosłych pacjentów z padaczką.¹¹

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, pacjenci pediatryczni (4-16 lat) zostali przydzieleni do trzech grup terapeutycznych:

• grupy otrzymującej pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc. na dobę (maksymalnie 150 mg na dobę)
• grupy otrzymującej pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc. na dobę (maksymalnie 600 mg na dobę)
• grupy placebo

Analiza wyników wykazała, że odsetek pacjentów z co najmniej 50% redukcją napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowych wynosił:

• 40,6% w grupie otrzymującej pregabalinę 10 mg/kg mc. na dobę (p=0,0068 vs placebo)
• 29,1% w grupie otrzymującej pregabalinę 2,5 mg/kg mc. na dobę (p=0,2600 vs placebo)
• 22,6% w grupie placebo

Potwierdza to zależność efektu terapeutycznego od zastosowanej dawki.¹²

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem młodszych pacjentów pediatrycznych (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) przydzielonych do trzech grup:

• otrzymujących pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc. na dobę
• otrzymujących pregabalinę w dawce 14 mg/kg mc. na dobę
• otrzymujących placebo

Ocena mediany całodobowej częstości napadów przed rozpoczęciem leczenia i podczas wizyty końcowej wykazała następujące wartości:

Statystycznie istotne zmniejszenie przekształconej logarytmicznie częstości napadów częściowych stwierdzono w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 14 mg/kg mc. na dobę w porównaniu z placebo (p=0,0223). Natomiast w grupie otrzymującej niższą dawkę pregabaliny (7 mg/kg mc. na dobę) nie stwierdzono istotnej poprawy w stosunku do placebo.¹³

Przeprowadzono również 12-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo z udziałem pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC). Badanie objęło 219 uczestników w wieku od 5 do 65 lat, w tym 66 osób w wieku od 5 do 16 lat. Pacjentów przydzielono do jednej z trzech grup:

• leczonych pregabaliną w dawce 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg na dobę)
• leczonych pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc. na dobę (maksymalnie 600 mg na dobę)
• otrzymujących placebo

Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50% wynosił:

• 41,3% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 5 mg/kg mc./dobę
• 38,9% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc. na dobę
• 41,7% w grupie otrzymującej placebo

Wyniki te wskazują na brak istotnej różnicy w skuteczności między badanymi grupami w tym typie napadów padaczkowych.¹⁴

Monoterapia (pacjenci nowo zdiagnozowani)

Pregabalina była oceniana w 1 kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 56 tygodni, z zastosowaniem schematu dawkowania BID. Badanie to nie wykazało równoważności pregabaliny w stosunku do lamotryginy w odniesieniu do głównego punktu końcowego, zdefiniowanego jako 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Jednocześnie stwierdzono, że pregabalina i lamotrygina charakteryzowały się podobnym profilem bezpieczeństwa i były dobrze tolerowane przez pacjentów.¹⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w uogólnionych zaburzeniach lękowych

Pregabalina była oceniana w kilku kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących leczenia uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD):

• 6 kontrolowanych badań trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• długookresowe badanie dotyczące zapobiegania nawrotom objawów zaburzenia, z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

Efekty działania pregabaliny w leczeniu GAD obserwowano już w pierwszym tygodniu terapii, co potwierdzało zmniejszenie nasilenia objawów GAD w skali oceny lęku Hamiltona (Hamilton Anxiety Rating Scale – HAM-A).¹⁶

W kontrolowanych badaniach klinicznych (trwających 4-8 tygodni) znaczącą poprawę, definiowaną jako co najmniej 50% redukcję całkowitej punktacji w skali HAM-A od momentu rozpoczęcia badania do punktu końcowego, zaobserwowano u 52% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 38% pacjentów otrzymujących placebo. Świadczy to o istotnej klinicznie skuteczności pregabaliny w leczeniu objawów lękowych.¹⁷

Zaburzenia widzenia podczas terapii pregabaliną

W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów leczonych pregabaliną częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo stwierdzano niewyraźne widzenie. Objaw ten zazwyczaj ustępował samoistnie w miarę kontynuacji leczenia, co jest istotną informacją kliniczną wpływającą na decyzję o kontynuacji terapii.¹⁸

Przeprowadzono szczegółowe badania okulistyczne w grupie ponad 3600 pacjentów, obejmujące:

• badania ostrości widzenia
• formalne badania pola widzenia
• badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy

Wyniki tych badań wykazały:

• zmniejszenie ostrości widzenia u 6,5% pacjentów leczonych pregabaliną i u 4,8% pacjentów otrzymujących placebo
• zmiany pola widzenia u 12,4% pacjentów leczonych pregabaliną i u 11,7% pacjentów otrzymujących placebo
• zmiany w badaniach dna oka u 1,7% pacjentów leczonych pregabaliną i u 2,1% pacjentów otrzymujących placebo

Dane te wskazują, że profil bezpieczeństwa pregabaliny w odniesieniu do funkcji wzrokowych jest akceptowalny, choć wymaga monitorowania podczas terapii.¹⁹