Właściwości farmakokinetyczne
Levalergedd 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne lewocetyryzyny

Lewocetyryzyna, aktywny składnik produktu leczniczego Levalergedd, charakteryzuje się farmakokinetyką o przebiegu liniowym, która nie zależy od dawki i czasu podania. Profil farmakokinetyczny wykazuje małą zmienność osobniczą, a jego parametry są identyczne jak w przypadku racematu cetyryzyny. Podczas procesów wchłaniania i eliminacji leku nie dochodzi do odwrócenia chiralności.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lewocetyryzyna wchłania się szybko i w znacznym stopniu z przewodu pokarmowego. U dorosłych pacjentów maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje średnio po 0,9 godziny od momentu przyjęcia leku. Stan równowagi dynamicznej (steady-state) jest osiągany po dwóch dniach regularnego stosowania. Stężenie maksymalne po pojedynczej dawce 5 mg wynosi zwykle 270 ng/ml, natomiast po wielokrotnym podawaniu tej samej dawki raz na dobę wzrasta do 308 ng/ml. Warto podkreślić, że stopień wchłaniania lewocetyryzyny nie zależy od dawki ani od przyjmowania pokarmu, chociaż pokarm może wpływać na wartość stężenia maksymalnego (obniżając je) oraz opóźniać czas jego wystąpienia.²

Dystrybucja

Pomimo braku dokładnych danych na temat tkankowej dystrybucji lewocetyryzyny u ludzi, badania na zwierzętach (szczurach i psach) wskazują, że najwyższe stężenia substancji występują w wątrobie i nerkach, podczas gdy najniższe odnotowuje się w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. U ludzi lewocetyryzyna w znacznym stopniu (90%) wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji lewocetyryzyny jest stosunkowo ograniczona i wynosi 0,4 l/kg, co potwierdza ograniczoną dystrybucję leku w tkankach.³

Metabolizm

Lewocetyryzyna charakteryzuje się niskim stopniem metabolizmu w organizmie człowieka – mniej niż 14% podanej dawki ulega przemianie metabolicznej. Z uwagi na ten fakt, różnice wynikające z polimorfizmu genetycznego lub równoczesnego stosowania inhibitorów enzymów można uznać za mało istotne klinicznie. Główne szlaki metaboliczne lewocetyryzyny obejmują:

• utlenianie pierścienia aromatycznego
• N- i O-dealkilację
• sprzęganie z tauryną

W procesach dealkilacji uczestniczy głównie izoenzym CYP 3A4, natomiast utlenianie pierścienia aromatycznego zachodzi przy udziale wielu, często niezidentyfikowanych izoenzymów cytochromu P450. Warto podkreślić, że lewocetyryzyna – nawet w stężeniach znacznie przewyższających stężenia maksymalne występujące po podaniu standardowej dawki 5 mg – nie wpływa na aktywność kluczowych izoenzymów CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4).⁴

Ze względu na niewielki stopień metabolizmu oraz brak potencjału hamowania aktywności enzymów, interakcje lewocetyryzyny z innymi substancjami leczniczymi są mało prawdopodobne, co stanowi istotną zaletę kliniczną tego leku.⁵

Eliminacja

Średni okres półtrwania (t₁/₂) lewocetyryzyny w osoczu u dorosłych wynosi 7,9 ± 1,9 godziny. Średni pozorny klirens całkowity leku u dorosłych osiąga wartość 0,63 ml/min/kg masy ciała. Eliminacja lewocetyryzyny z organizmu zachodzi głównie drogą nerkową – średnio 85,4% podanej dawki jest wydalane z moczem. Pozostała część (12,9% dawki) jest wydalana z kałem. Proces wydalania nerkowego obejmuje zarówno mechanizm bierny – przesączanie kłębuszkowe, jak i mechanizm aktywny – wydzielanie kanalikowe.⁶

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce lewocetyryzyny. Pozorny klirens całkowity leku wykazuje korelację z klirensem kreatyniny, co ma znaczące implikacje kliniczne. W przypadku pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się modyfikację schematu dawkowania poprzez wydłużenie odstępów między kolejnymi dawkami leku.

U osób ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem klirens całkowity jest znacząco obniżony – o około 80% w porównaniu z osobami zdrowymi. Warto podkreślić, że standardowy 4-godzinny zabieg hemodializy pozwala na usunięcie mniej niż 10% lewocetyryzyny, co należy uwzględnić przy planowaniu farmakoterapii w tej grupie pacjentów.⁷

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka lewocetyryzyny u dzieci wykazuje pewne odrębności w porównaniu z populacją dorosłych. W badaniu przeprowadzonym u 14 dzieci w wieku 6-11 lat, ważących od 20 do 40 kg, którym podawano doustnie jednorazową dawkę 5 mg lewocetyryzyny, odnotowano około dwukrotne zwiększenie wartości Cmax i AUC w porównaniu z dorosłymi uczestnikami badania porównawczego. Średnia wartość Cmax u dzieci wynosiła 450 ng/ml i osiągana była średnio po 1,2 godziny od podania leku. Warto zwrócić uwagę na następujące różnice w parametrach farmakokinetycznych między dziećmi a dorosłymi:

• klirens całkowity w przeliczeniu na masę ciała był o 30% większy u dzieci
• okres półtrwania w fazie eliminacji był o 24% krótszy w populacji pediatrycznej

W przypadku młodszych dzieci (w wieku do 6 lat) nie prowadzono bezpośrednich badań farmakokinetycznych. Dostępne są jednak dane z retrospektywnej analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmującej 323 osoby:

• 181 dzieci w wieku od 1 do 5 lat
• 18 dzieci w wieku od 6 do 11 lat
• 124 dorosłych w wieku od 18 do 55 lat

Analiza ta wykazała, że u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat po podaniu dawki 1,25 mg raz na dobę można oczekiwać stężenia lewocetyryzyny w osoczu porównywalnego z tym osiąganym u dorosłych otrzymujących standardową dawkę 5 mg raz na dobę.⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące farmakokinetyki lewocetyryzyny u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Dostępne wyniki badania przeprowadzonego u 9 pacjentów w wieku 65-74 lat, którym podawano lewocetyryzunę doustnie w dawce 30 mg raz na dobę przez 6 dni, wskazują na zmniejszenie klirensu całkowitego o około 33% w porównaniu z młodymi dorosłymi.

Warto podkreślić, że wydalanie zarówno lewocetyryzyny, jak i racematu cetyryzyny, jest bardziej zależne od czynności nerek niż od wieku pacjenta. Ponieważ obie substancje są wydalane głównie z moczem, dawkowanie lewocetyryzyny u pacjentów w podeszłym wieku powinno być dostosowane do ich funkcji nerek, a nie do samego wieku kalendarzowego.⁹

Wpływ płci na farmakokinetykę

W badaniu obejmującym 77 pacjentów (40 mężczyzn i 37 kobiet) analizowano potencjalny wpływ płci na farmakokinetykę lewocetyryzyny. Zaobserwowano nieznaczne różnice w okresie półtrwania leku między płciami – był on nieco krótszy u kobiet (7,08 ± 1,72 godziny) w porównaniu z mężczyznami (8,62 ± 1,84 godziny). Jednakże wartości klirensu po podaniu doustnym, po przeliczeniu na masę ciała, były podobne u obu płci:

• u kobiet: 0,67 ± 0,16 ml/min/kg
• u mężczyzn: 0,59 ± 0,12 ml/min/kg

Z klinicznego punktu widzenia różnice te są nieistotne, dlatego u kobiet i mężczyzn z prawidłową czynnością nerek stosuje się takie same dawki i ten sam odstęp między nimi.¹⁰

Wpływ rasy na farmakokinetykę

Pomimo braku bezpośrednich badań oceniających wpływ rasy na farmakokinetykę lewocetyryzyny, nie należy spodziewać się istotnych różnic w tym zakresie między grupami etnicznymi. Wynika to z faktu, że lewocetyryzyna jest wydalana głównie z moczem, a nie obserwuje się znaczących różnic międzyrasowych w odniesieniu do klirensu kreatyniny. Dodatkowo w przypadku racematu cetyryzyny również nie odnotowano różnic w kinetyce leku zależnych od rasy pacjentów.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono specyficznych badań oceniających farmakokinetykę lewocetyryzyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne są natomiast dane dotyczące racematu cetyryzyny u pacjentów z różnymi przewlekłymi chorobami wątroby (wątrobowokomórkowa, cholestatyczna i żółciowa marskość wątroby). W tej grupie pacjentów po jednorazowym podaniu dawki 10 mg lub 20 mg racematu cetyryzyny obserwowano:

• wydłużenie okresu półtrwania o 50%
• zmniejszenie klirensu o 40% w porównaniu z osobami zdrowymi

Należy uwzględnić te dane przy stosowaniu lewocetyryzyny u pacjentów z chorobami wątroby.¹²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Jednym z istotnych aspektów działania lewocetyryzyny jest brak korelacji między stężeniem leku w osoczu a jego wpływem na reakcje skórne wywołane przez histaminę. Oznacza to, że efekt przeciwhistaminowy nie jest bezpośrednio proporcjonalny do stężenia leku we krwi, co może mieć znaczenie przy interpretacji wyników badań farmakokinetycznych i ich przełożenia na efekt kliniczny.¹³

Podsumowanie głównych parametrów farmakokinetycznych lewocetyryzyny