Właściwości farmakokinetyczne
Lenalidomide Zentiva 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid to substancja, która zawiera asymetryczny atom węgla, występując w aktywnych optycznie formach S(-) i S(+). Produkt wytwarzany jest jako mieszanina racemiczna, w której występują enancjomery w stosunku 56% (S-) i 44% (S+). Lenalidomid charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, przy czym najlepszą rozpuszczalność wykazuje w 0,1N buforze HCl¹.

Wchłanianie

Lenalidomid podany doustnie ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po 0,5-2 godzinach od momentu podania. Istotną cechą farmakokinetyki lenalidomidu jest proporcjonalny wzrost stężenia maksymalnego oraz pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wraz ze zwiększeniem dawki, co obserwowano zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników. Wielokrotne dawkowanie nie powoduje znaczącej kumulacji produktu leczniczego w organizmie².

Badania potwierdziły, że spożycie wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku przed przyjęciem leku może zmniejszyć zakres wchłaniania, obniżając wartość AUC o około 20% oraz Cmax nawet o 50%. Warto jednak podkreślić, że w głównych badaniach rejestracyjnych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa lenalidomidu w leczeniu szpiczaka mnogiego, lek podawano niezależnie od posiłku. Z tego względu lenalidomid można przyjmować zarówno z pożywieniem, jak i niezależnie od posiłku³.

Badania farmakokinetyczne populacyjne wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna niezależnie od wskazania klinicznego – u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, z zespołami mielodysplastycznymi oraz z chłoniakiem z komórek płaszcza⁴.

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niewielkim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania in vitro z użyciem lenalidomidu znakowanego izotopem ¹⁴C wykazały, że średnie wiązanie z białkami osocza wynosi 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników⁵.

Lenalidomid przenika do nasienia u zdrowych mężczyzn podczas terapii, osiągając stężenie poniżej 0,01% podanej dawki. Po zakończeniu podawania substancji, staje się niewykrywalny w nasieniu po upływie 3 dni⁶.

Metabolizm

Badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie podlega znaczącym procesom metabolicznym w organizmie. Substancja nie jest przekształcana przez enzymy układu cytochromu P450, co znacząco zmniejsza ryzyko interakcji metabolicznych z innymi lekami będącymi inhibitorami tego układu. Dodatkowo, lenalidomid nie hamuje aktywności kluczowych izoform cytochromu P450, takich jak: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, a także transferazy glukuronowej UGT1A1⁷.

Lenalidomid nie jest substratem dla szeregu białek transportujących, w tym: białka oporności raka piersi (BCRP), białek z rodziny MRP (MRP1, MRP2, MRP3), transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3, OAT1B1), transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2), białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1) oraz transporterów kationów organicznych z nowej rodziny (OCTN1, OCTN2). Badania in vitro wskazują również, że lenalidomid nie hamuje aktywności pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2⁸.

Wydalanie

Lenalidomid jest słabo metabolizowany, a główną drogą eliminacji leku jest wydalanie nerkowe. Udział wydalania nerkowego w całkowitym klirensie lenalidomidu u osób z prawidłową czynnością nerek wynosi 90%. Pozostałe 4% substancji wydalane jest z kałem⁹.

Do 82% podanej dawki lenalidomidu wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu. Metabolity, takie jak hydroksylenalidomid i N-acetylolenalidomid, stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na dodatkowy mechanizm aktywnego wydalania substancji¹⁰.

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu różni się w zależności od populacji pacjentów. U zdrowych ochotników wynosi około 3 godzin, natomiast u pacjentów ze szpiczakiem mnogim waha się od 3 do 5 godzin przy dawkach dobowych od 5 do 25 mg¹¹.

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Chociaż nie przeprowadzono dedykowanych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób starszych, to analiza populacyjna obejmująca pacjentów w wieku od 39 do 85 lat wykazała, że wiek nie ma znaczącego wpływu na klirens lenalidomidu, a więc i na ekspozycję leku w osoczu. Niemniej jednak, u pacjentów w podeszłym wieku istnieje zwiększone ryzyko pogorszenia czynności nerek, co może wymagać dostosowania dawki i regularnej kontroli funkcji nerek¹².

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka lenalidomidu została dokładnie zbadana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek spowodowanymi przez schorzenia nienowotworowe. W badaniach stosowano dwie metody oceny funkcji nerek:

• klirens kreatyniny oznaczany przez 24 godziny
• klirens kreatyniny szacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta

Wyniki badań jednoznacznie wskazują, że całkowity klirens lenalidomidu zmniejsza się proporcjonalnie do spadku czynności nerek poniżej 50 ml/min, co powoduje istotne zwiększenie wartości AUC. W porównaniu z grupą osób z prawidłową czynnością nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, zaobserwowano następujący wzrost AUC u pacjentów z:

• umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – około 2,5-krotny wzrost AUC
• ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – około 4-krotny wzrost AUC
• krańcowym stadium niewydolności nerek – około 5-krotny wzrost AUC

Zaburzenia czynności nerek wpływają również znacząco na czas półtrwania lenalidomidu, który wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min do ponad 9 godzin u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek (klirens <50 ml/min). Warto podkreślić, że mimo tych zmian, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym¹³.

W przypadku pacjentów dializowanych, około 30% leku jest usuwane z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji dializy¹⁴.

Zaburzenia czynności wątroby

Analiza populacyjna farmakokinetyki lenalidomidu objęła pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16), definiowanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej >1 do ≤1,5 x GGN (górna granica normy) lub aktywność AspAT >GGN. Wyniki wskazują, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję leku w osoczu. Należy podkreślić brak dostępnych danych farmakokinetycznych dla pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby¹⁵.

Inne czynniki wewnętrzne

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że szereg czynników wewnętrznych nie wpływa w stopniu istotnym klinicznie na klirens lenalidomidu. Do czynników tych u dorosłych pacjentów należą:

• masa ciała (zakres 33-135 kg)
• płeć
• rasa
• rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi)

¹⁶