Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lenalidomide Zentiva

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lenalidomidu obejmują szereg testów, które dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Dane te są szczególnie ważne dla zrozumienia profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u pacjentów. ¹

Toksyczność reprodukcyjna i teratogenność

Badania na małpach wykazały, że lenalidomid podawany w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg masy ciała na dobę w okresie ciąży powodował istotne wady wrodzone u potomstwa. Obserwowano liczne zewnętrzne malformacje, w tym atrezję odbytu oraz różnorodne wady wrodzone kończyn górnych i dolnych. Wśród defektów kończyn odnotowano: kończyny zgięte, skrócone, wadliwie rozwinięte, bez rotacji i/lub bez części kończyny, a także oligo- i/lub polidaktylię. ²

Ponadto, u pojedynczych płodów małp zaobserwowano różnorodne zmiany w narządach wewnętrznych, takie jak:

• Odbarwienia narządów wewnętrznych
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

³

Badania na królikach również potwierdziły teratogenne działanie lenalidomidu. W badaniach tych substancję podawano królicom w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg masy ciała na dobę. Obserwowano brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg mc./dobę, z wyraźną zależnością od wielkości dawki. Przemieszczenie nerek odnotowano przy dawce 20 mg/kg mc./dobę. Mimo że efekty te występowały przy dawkach toksycznych dla samic, można je przypisać bezpośredniemu działaniu lenalidomidu. Dodatkowo, przy dawkach 10 i 20 mg/kg mc./dobę stwierdzono zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów. ⁴

Toksyczność ogólna

Lenalidomid charakteryzuje się potencjałem do wywoływania ostrej toksyczności, jednakże badania na gryzoniach wykazały, że minimalne dawki letalne po podaniu doustnym są stosunkowo wysokie, przekraczające 2000 mg/kg mc. na dobę. ^{2000 mg/kg mc. na dobę.”>5}

W badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg mc. na dobę przez okres do 26 tygodni, zaobserwowano odwracalne, zależne od leczenia zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech dawkach, przy czym efekt ten był bardziej zaznaczony u samic. Dawkę, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL), określono jako mniejszą niż 75 mg/kg mc. na dobę, co odpowiada około 25-krotnie większej ekspozycji niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC. ⁶

Badania na małpach wykazały znacznie wyższą toksyczność lenalidomidu w porównaniu do gryzoni. Wielokrotne doustne podawanie dawek 4 i 6 mg/kg mc. na dobę przez okres do 20 tygodni prowadziło do:

• Śmiertelności
• Znacznego zmniejszenia masy ciała
• Zmniejszenia liczby krwinek białych, krwinek czerwonych i płytek krwi
• Krwotoków wielonarządowych
• Zapalenia przewodu pokarmowego
• Atrofii układu chłonnego i szpiku kostnego

⁷

Przy niższych dawkach (1 i 2 mg/kg mc. na dobę) podawanych małpom przez okres do 1 roku obserwowano odwracalne zmiany hematologiczne i limfatyczne, takie jak:

• Zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielkie zmniejszenie stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych
• Atrofia grasicy
• Niewielkie zmniejszenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg mc. na dobę

Warto zaznaczyć, że dawka 1 mg/kg mc. na dobę u małp odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, obliczanej przez porównanie wartości AUC. ⁸

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Przeprowadzone badania mutagenności in vitro oraz in vivo nie wykazały, aby lenalidomid wykazywał działanie genotoksyczne na poziomie genowym i chromosomalnym. Testy in vitro obejmowały:

• Badania mutacji bakterii
• Testy na limfocytach ludzkich
• Badania na komórkach chłoniaka myszy
• Testy transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo koncentrowały się na analizie mikrojąderek komórkowych szczura. ⁹

Należy zaznaczyć, że formalne badania potencjału rakotwórczego lenalidomidu nie zostały przeprowadzone. ¹⁰

Zestawienie wyników badań toksyczności przedklinicznej

Podsumowując, dane przedkliniczne wskazują na potencjalne ryzyko teratogenności lenalidomidu, co ma szczególne znaczenie kliniczne i uzasadnia stosowanie rygorystycznych zasad bezpieczeństwa w odniesieniu do kobiet w wieku rozrodczym. Badania wykazały również istotną toksyczność hematologiczną, zwłaszcza u małp, co koreluje z obserwowanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów. ¹¹