Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lenalidomidu

W badaniach przedklinicznych lenalidomid został poddany szczegółowej ocenie bezpieczeństwa stosowania poprzez badania toksyczności ostrej i przewlekłej, działania teratogennego, mutagennego oraz wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy u różnych gatunków zwierząt. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań i ich implikacje kliniczne.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

Toksyczność ostra lenalidomidu charakteryzuje się wysokim poziomem bezpieczeństwa w badaniach na gryzoniach, gdzie minimalne dawki letalne po podaniu doustnym określono na poziomie przekraczającym 2000 mg/kg/dobę.²

W badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni, zaobserwowano odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich badanych dawkach, z wyraźniejszym efektem u samic. Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) określono jako niższy niż 75 mg/kg/dobę, co stanowi około 25-krotność ekspozycji dobowej u ludzi, obliczonej na podstawie wartości AUC.³

U małp wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu wykazało zróżnicowane efekty w zależności od dawki:⁴

• Przy dawkach 4 i 6 mg/kg/dobę podawanych przez maksymalnie 20 tygodni obserwowano śmiertelność i znaczną toksyczność objawiającą się:utratą masy ciała, zmniejszeniem liczby krwinek (białych, czerwonych oraz płytek), krwotokami wielonarządowymi, zapaleniem przewodu pokarmowego, atrofią układu chłonnego oraz atrofią szpiku kostnego.
• Przy niższych dawkach 1 i 2 mg/kg/dobę podawanych przez okres do 1 roku, zaobserwowano odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych oraz atrofię grasicy.
• Łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych występowało już przy dawce 1 mg/kg/dobę, która odpowiada w przybliżeniu dawce stosowanej u ludzi, według porównania wartości AUC.

⁵

Badania mutagenności i karcynogenności

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjał mutagenny lenalidomidu, zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo:

• Badania in vitro: testy mutacji bakteryjnych, testy na limfocytach ludzkich, testy na komórkach chłoniaka myszy, oraz testy transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego
• Badania in vivo: testy mikrojąderek komórkowych u szczurów

Wszystkie przeprowadzone badania nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.⁶

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono formalnych badań karcynogenności dla lenalidomidu.⁷

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę, wykazały istotne działanie teratogenne. U potomstwa samic małp obserwowano:⁸

• Zewnętrzne wady wrodzone, w tym atrezję odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, takie jak:
  • kończyny zgięte
  • kończyny skrócone
  • kończyny wadliwie rozwinięte
  • brak rotacji kończyn z lub bez części kończyny
  • oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • polidaktylia (zwiększona liczba palców)

Dodatkowo, u pojedynczych płodów małp obserwowano różnorodne zmiany narządów wewnętrznych, takie jak:⁹

• Odbarwienie narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono również u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg na dobę. W tych badaniach zaobserwowano:¹⁰

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę, z zależnością od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg/dobę

Ponadto, przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów. Efekty te występowały przy dawkach toksycznych dla samic ciężarnych, jednak mogą być przypisane bezpośredniemu działaniu lenalidomidu na rozwijający się płód.¹¹

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Dane z badań przedklinicznych wskazują na istotne ryzyko teratogenne związane ze stosowaniem lenalidomidu, co znajduje odzwierciedlenie w restrykcyjnych zaleceniach dotyczących stosowania tego leku u kobiet w wieku rozrodczym. Efekty hematologiczne obserwowane u małp przy dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych u ludzi (obniżenie liczby białych krwinek) odzwierciedlają znaną toksyczność hematologiczną lenalidomidu wymagającą regularnego monitorowania parametrów morfologii krwi podczas terapii.

Brak działania mutagennego w przeprowadzonych testach stanowi istotną informację z perspektywy bezpieczeństwa stosowania leku, jednak brak formalnych badań karcynogenności nie pozwala na pełną ocenę potencjału onkogennego lenalidomidu w długoterminowym stosowaniu.¹²