Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid to związek posiadający asymetryczny atom węgla, co warunkuje jego występowanie w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Produkt leczniczy wytwarzany jest jako mieszanina racemiczna, przy czym względne stężenia enancjomerów w osoczu wynoszą około 56% dla S(-) i 44% dla R(+). Lenalidomid charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, natomiast największą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, lenalidomid ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wzrastają proporcjonalnie do zwiększającej się dawki. Wielokrotne podawanie leku nie prowadzi do istotnej kumulacji w organizmie.²

Spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznych wpływa na wchłanianie lenalidomidu u zdrowych ochotników, powodując zmniejszenie AUC o około 20% oraz obniżenie wartości Cmax w osoczu o 50%. Jednakże w głównych badaniach klinicznych rejestracyjnych, które oceniały skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lek podawano bez względu na posiłki. W związku z tym, lenalidomid może być przyjmowany zarówno z pokarmem, jak i niezależnie od posiłków.³

Badania farmakokinetyczne populacyjne wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest zbliżona u pacjentów z różnymi wskazaniami – ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja

Wiązanie (¹⁴C)-lenalidomidu z białkami osocza in vitro jest stosunkowo niskie i wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 29% u zdrowych ochotników. Lenalidomid przenika do nasienia, gdzie występuje w niewielkich ilościach (<0,01% dawki) po podaniu dawki 25 mg/dobę. Po trzech dniach od zakończenia podawania substancji, lek staje się niewykrywalny w spermie zdrowych mężczyzn.<sup data-drug="Lenalidomide Eugia" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Stopień wiązania (¹⁴C)-lenalidomidu in vitro z białkami osocza było niskie i wynosiło średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lenalidomid obecny jest w spermie ludzkiej (5

Metabolizm i eliminacja

Wyniki badań in vitro metabolizmu lenalidomidu u ludzi wskazują, że lek nie jest metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P450. Sugeruje to, że podawanie lenalidomidu jednocześnie z lekami hamującymi izoenzymy cytochromu P450 nie powinno prowadzić do metabolicznych interakcji lekowych. Dodatkowo, badania in vitro wykazały brak działania hamującego lenalidomidu na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A oraz UGT1A1, co wskazuje na małe prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu lenalidomidu z substratami tych izoenzymów.⁶

Badania transporterów in vitro wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla białka oporności raka piersi (BCRP), transporterów MRP1, MRP2 i MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej, transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1), transporterów kationów organicznych OCT1 i OCT2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 oraz transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2. Badania in vivo potwierdziły brak działania hamującego lenalidomidu na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁷

Lenalidomid wydalany jest głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitej eliminacji wynosi 90%, natomiast 4% leku wydalane jest z kałem. Metabolizm lenalidomidu jest ograniczony, gdyż 82% dawki wydalane jest w niezmienionej postaci z moczem. Główne metabolity – hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid – stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza wartość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na aktywne procesy wydalania leku przez nerki, przynajmniej częściowo.⁸

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę wynosi około 3 godziny, a u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań klinicznych farmakokinetyki lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, badania populacyjne obejmujące osoby w wieku od 39 do 85 lat wykazały, że klirens lenalidomidu (ekspozycja na lek w osoczu) nie jest zależny od wieku. Jednakże, ze względu na większą częstość występowania zaburzeń czynności nerek u pacjentów starszych, zaleca się zachowanie ostrożności podczas doboru dawki oraz wskazane jest monitorowanie czynności nerek.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetykę lenalidomidu badano u osób z zaburzeniami czynności nerek wynikającymi z chorób nienowotworowych. W badaniach wykorzystano dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny mierzony w moczu przez 24 godziny oraz klirens kreatyniny szacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki badań wskazują na proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu wraz z pogarszającą się czynnością nerek (<50 mL/min), co prowadzi do zwiększenia wartości AUC.<sup data-drug="Lenalidomide Eugia" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu przeprowadzono na grupie osób z zaburzeniami czynności nerek związanymi ze schorzeniami innymi niż nowotwory. W badaniu wykorzystane zostały dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin oraz klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta. Uzyskane wyniki wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (11

U pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek stwierdzono następujące zmiany wartości AUC w porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek:

• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek – około 2,5-krotne zwiększenie AUC
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek – około 4-krotne zwiększenie AUC
• Choroba nerek w fazie końcowej – około 5-krotne zwiększenie AUC

Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 mL/min do ponad 9 godzin u pacjentów ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek (<50 mL/min). Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym – wartość Cmax jest podobna u osób zdrowych i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pojedyncza 4-godzinna hemodializa pozwala usunąć około 30% leku z organizmu. ^{50 mL/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek 12}

Zaburzenia czynności wątroby

Populacyjne badania farmakokinetyczne uwzględniały pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 x GGN lub AST >GGN). Wyniki wykazały, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Brak jest dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. ^{1 do ≤ 1,5 x GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.”>13}

Inne czynniki wewnętrzne

Przeprowadzone badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu wskazują, że takie czynniki jak masa ciała (33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu hematologicznego (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.¹⁴