Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Leflunomid Egis 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Leflunomid Egis

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa leflunomidu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Dane te obejmują badania toksyczności ostrej, przewlekłej, działania genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość.¹

Badania toksyczności ostrej

Toksyczność ostrą leflunomidu oceniano po podaniu doustnym i dootrzewnowym u myszy i szczurów. Badania te umożliwiły wstępną ocenę profilu bezpieczeństwa leku oraz identyfikację głównych narządów docelowych dla potencjalnych działań toksycznych.²

Badania toksyczności przewlekłej

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, z różnym czasem ekspozycji:

• Myszy – okres ekspozycji 3 miesiące
• Szczury – okres ekspozycji 6 miesięcy
• Psy – okres ekspozycji 6 miesięcy
• Małpy – okres ekspozycji 1 miesiąc

Badania te pozwoliły zidentyfikować główne narządy narażone na toksyczne działanie leflunomidu, do których należą: szpik kostny, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica oraz węzły chłonne.³

Głównymi objawami toksycznymi obserwowanymi w badaniach były:

• Niedokrwistość – zmniejszenie liczby erytrocytów we krwi
• Leukopenia – zmniejszenie liczby leukocytów
• Trombocytopenia – zmniejszona liczba płytek krwi
• Zaburzenia funkcji szpiku kostnego

Opisane powyżej działania toksyczne wynikają z podstawowego mechanizmu działania leflunomidu, którym jest hamowanie syntezy DNA.⁴

W badaniach na szczurach i psach zaobserwowano również obecność ciałek Heinza i/lub ciałek Howell-Jolly’ego w erytrocytach, co świadczy o uszkodzeniu krwinek czerwonych.⁵

Dodatkowo zaobserwowano działania niepożądane dotyczące innych narządów i układów, takich jak serce, wątroba, rogówka oraz drogi oddechowe. Efekty te można wytłumaczyć występowaniem zakażeń będących następstwem immunosupresyjnego działania leflunomidu.⁶

Istotnym spostrzeżeniem jest fakt, że działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki leflunomidu odpowiadające dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi, co wskazuje na konieczność ścisłego monitorowania pacjentów podczas terapii tym lekiem.⁷

Potencjał mutagenny

W przeprowadzonych badaniach genotoksyczności nie wykazano, aby leflunomid wykazywał działanie mutagenne. Jednakże jeden z metabolitów leflunomidu – TFMA (4-trifluorometyloanilina) – powodował in vitro uszkodzenia chromosomów oraz mutacje punktowe. Brak jednak wystarczających danych, aby odnieść te obserwacje do działania in vivo.⁸

Potencjał rakotwórczy

Badania potencjału rakotwórczego leflunomidu dostarczyły zróżnicowanych wyników w zależności od gatunku:⁹

• Szczury: Leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego.
• Myszy:
  • U samców zaobserwowano zwiększoną częstość występowania chłoniaka złośliwego przy stosowaniu największych dawek leflunomidu. Działanie to przypisuje się immunosupresyjnym właściwościom leku.
  • U samic stwierdzono zależną od dawki, większą częstość występowania gruczolaka oskrzelikowo-pęcherzykowego i raka płuca.

Znaczenie wyników uzyskanych w badaniach na myszach dla klinicznego zastosowania leflunomidu u ludzi nie zostało jednoznacznie określone.¹⁰

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania wpływu leflunomidu na rozrodczość wykazały, że lek:

• Nie wykazywał właściwości antygenowych w badaniach na modelach zwierzęcych.
• Wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych odpowiadających dawkom stosowanym u ludzi.
• Wywierał niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze.
• Nie powodował zmniejszenia płodności u badanych zwierząt.

Powyższe dane wskazują na potencjalne ryzyko dla rozwijającego się płodu oraz na możliwy wpływ na męski układ rozrodczy przy stosowaniu leflunomidu w dawkach terapeutycznych.¹¹