Interakcje leku
Leflunomid Egis 10 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji leflunomidu przeprowadzono wyłącznie w populacji dorosłych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis interakcji leku Leflunomid Egis (10 mg) z innymi produktami leczniczymi oraz substancjami, które mogą wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo terapii.¹

Ogólne zasady uwzględniania interakcji

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu leflunomidu z produktami leczniczymi o działaniu toksycznym na wątrobę lub układ krwiotwórczy. Dotyczy to zarówno przypadków, gdy takie leki podawane są krótko przed rozpoczęciem terapii leflunomidem, równocześnie z nim, jak i po zakończeniu leczenia leflunomidem, jeśli nie zastosowano procedury wymywania. W takich sytuacjach zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych, zwłaszcza w początkowym okresie po zmianie terapii.²

Interakcje z metotreksatem

W badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano jednocześnie leflunomid (10-20 mg/dobę) i metotreksat (10-25 mg/tydzień) zaobserwowano następujące zmiany w parametrach wątrobowych:³

• U 5 pacjentów wystąpiło dwu- do trzykrotnego podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych. U wszystkich tych pacjentów aktywność enzymów wróciła do normy: w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu leków, a w 3 pozostałych po odstawieniu leflunomidu.⁴
• U kolejnych 5 pacjentów zaobserwowano ponad trzykrotne przekroczenie normy aktywności enzymów wątrobowych. Również w tych przypadkach nieprawidłowości ustąpiły: w 2 przypadkach bez przerywania terapii oboma lekami, a w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu.⁵

Warto podkreślić, że nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10-20 mg/dobę) a metotreksatem (10-25 mg/tydzień) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.⁶

Interakcje ze szczepionkami

Brak jest danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepień przeprowadzanych podczas terapii leflunomidem. Z tego powodu nie zaleca się szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane szczepy drobnoustrojów w trakcie leczenia. Planując podanie takiej szczepionki po zakończeniu terapii leflunomidem, należy uwzględnić długi okres półtrwania tego leku.⁷

Interakcje z warfaryną i pochodnymi kumaryny

Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki podwyższonego czasu protrombinowego. W badaniu farmakologicznym dla aktywnego metabolitu leflunomidu (A771726) zaobserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną. Z tego powodu podczas jednoczesnego stosowania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) oraz dokładne monitorowanie stanu pacjenta.⁸

Interakcje z NLPZ i kortykosteroidami

Jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i/lub kortykosteroidów może być kontynuowane po rozpoczęciu leczenia leflunomidem, jeśli pacjent przyjmował je wcześniej.⁹

Wpływ innych leków na leflunomid

Cholestyramina i węgiel aktywny

Nie zaleca się podawania cholestyraminy lub sproszkowanego węgla aktywnego pacjentom leczonym leflunomidem, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia w osoczu stężenia aktywnego metabolitu leflunomidu – A771726. Mechanizm tego działania polega prawdopodobnie na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i/lub usuwaniu A771726 z przewodu pokarmowego.¹⁰

Inhibitory i induktory CYP450

Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że w metabolizmie leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2, CYP2C19 oraz CYP3A4. W badaniach interakcji in vivo z zastosowaniem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficznego słabego inhibitora cytochromu P-450) nie wykazano istotnego wpływu na ekspozycję na A771726.¹¹

Natomiast podanie jednorazowej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficznego induktora cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40%, jednak pole pod krzywą (AUC) nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania pozostaje niejasny.¹²

Wpływ leflunomidu na inne leki

Doustne leki antykoncepcyjne

W badaniach u zdrowych ochotniczek, które przyjmowały jednocześnie leflunomid i trójfazowy preparat antykoncepcyjny z 30 µg etynyloestradiolu, nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego ani zmian parametrów farmakokinetycznych A771726.¹³

Po wielokrotnych dawkach A771726 obserwowano wzrost średniego Cmax i AUC0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotny), oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotny). Choć nie przewiduje się, aby ta interakcja negatywnie wpływała na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy zwrócić uwagę na rodzaj stosowanego preparatu antykoncepcyjnego.¹⁴

Leki metabolizowane przez CYP2C8

Po wielokrotnych dawkach A771726 zaobserwowano wzrost średniego Cmax oraz AUC repaglinidu (substrat CYP2C8) odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotny, co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki metabolizowane przez CYP2C8, takie jak: repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub roziglitazon, ponieważ może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki.¹⁵

Leki metabolizowane przez CYP1A2

Wielokrotne dawki A771726 powodowały zmniejszenie średniego Cmax oraz AUC kofeiny (substrat CYP1A2) o odpowiednio 18% oraz 55%, co wskazuje, że A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności, ponieważ może dojść do zmniejszenia ich skuteczności.¹⁶

Substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3)

Po wielokrotnych dawkach A771726 obserwowano wzrost średniego Cmax oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotny), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leflunomidu z substratami OAT3, takimi jak: cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat i zydowudyna.¹⁷

Substraty BCRP i OATP1B1/B3

Po wielokrotnych dawkach A771726 zaobserwowano wzrost średniego Cmax oraz AUC rosuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotny). Jednakże to zwiększenie ekspozycji na rosuwastatynę w osoczu nie wpływało widocznie na aktywność reduktazy HMG-CoA. Podczas jednoczesnego stosowania leków dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę.¹⁸

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leflunomidu z innymi substratami BCRP (np. metotreksat, topotekan, sulfasalazyna, daunorubicyna, doksorubicyna) oraz substratami polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorami reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna, metotreksat, nateglinid, repaglinid, ryfampicyna). Pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych nadmiernej ekspozycji na te leki oraz rozważyć zmniejszenie ich dawki.¹⁹

Warfaryna (substrat CYP2C9)

Wielokrotne dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, że A771726 nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Jednakże, podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną zaobserwowano 25% spadek szczytowej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) w porównaniu z warfaryną podawaną osobno. Z tego powodu podczas jednoczesnego podawania warfaryny zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz dokładne monitorowanie pacjenta.²⁰

Interakcje leku Leflunomid Egis z alkoholem

Spożywanie alkoholu w trakcie terapii leflunomidem może zwiększać ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności. Jest to szczególnie istotne, ponieważ leflunomid sam w sobie może powodować zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, a alkohol dodatkowo obciąża wątrobę, co może nasilać ten efekt.

Aktywny metabolit leflunomidu (A771726) ma długi okres półtrwania w organizmie, co oznacza, że potencjalne interakcje z alkoholem mogą występować nawet po zakończeniu terapii, jeśli nie zastosowano procedury wymywania leku.

Z powodu możliwego nasilenia hepatotoksyczności oraz negatywnego wpływu na układ pokarmowy, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii leflunomidem. Pacjentom należy przekazać informację o ryzyku związanym z jednoczesnym spożywaniem alkoholu i zalecić całkowitą abstynencję lub znaczne ograniczenie spożycia alkoholu podczas leczenia oraz przez okres po jego zakończeniu.

Tabela interakcji leku Leflunomid Egis