Właściwości farmakodynamiczne leku

Leflunomid Egis należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako selektywne leki immunosupresyjne, oznaczone kodem ATC: L04AA13. Jest to preparat przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (DMARD), charakteryzujący się właściwościami przeciwproliferacyjnymi, stanowiący istotną opcję terapeutyczną w leczeniu chorób autoimmunologicznych, szczególnie reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej.¹

Mechanizm działania

Leflunomid podlega szybkiej i niemal całkowitej przemianie metabolicznej in vivo do aktywnego metabolitu A771726, który jest odpowiedzialny za efekt terapeutyczny leku. A771726 wywiera swoje działanie poprzez hamowanie aktywności enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) występującego u ludzi, co skutkuje właściwościami przeciwproliferacyjnymi, kluczowymi dla jego działania terapeutycznego.²

Farmakologia przedkliniczna

Badania na zwierzęcych modelach zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych, a także w modelach transplantacji, wykazały skuteczność leflunomidu. Szczególną efektywność obserwowano przy zastosowaniu leku we wczesnej fazie uwrażliwienia. Leflunomid wykazuje kompleksowe działanie obejmujące właściwości:

• immunomodulujące
• immunosupresyjne
• przeciwproliferacyjne
• przeciwzapalne

Najlepsze działanie ochronne leflunomid wykazuje w odniesieniu do zwierzęcych modeli chorób autoimmunologicznych, zwłaszcza gdy jest podawany we wczesnych stadiach choroby.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Reumatoidalne zapalenie stawów

Efektywność terapeutyczna leflunomidu w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) została potwierdzona w czterech kontrolowanych badaniach klinicznych – jednym w fazie II i trzech w fazie III. Badania te dostarczyły kompleksowych danych dotyczących skuteczności leku w różnych dawkach i w porównaniu z innymi aktywnymi substancjami oraz placebo.⁴

Badania kliniczne fazy II

Randomizowane badanie YU203 obejmowało 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów i trwało 6 miesięcy. Pacjenci zostali przydzieleni do następujących grup terapeutycznych:⁵

• placebo – 102 pacjentów
• leflunomid w dawce 5 mg na dobę – 95 pacjentów
• leflunomid w dawce 10 mg na dobę – 101 pacjentów
• leflunomid w dawce 25 mg na dobę – 104 pacjentów

Badania kliniczne fazy III

We wszystkich badaniach fazy III zastosowano początkową dawkę nasycającą leflunomidu wynoszącą 100 mg na dobę przez 3 dni.⁶

Badanie MN301 objęło 358 pacjentów z aktywną postacią RZS, leczonych przez 6 miesięcy:⁷

• leflunomid 20 mg/dobę – 133 pacjentów
• sulfasalazyna 2 g/dobę – 133 pacjentów
• placebo – 92 pacjentów

Badanie MN303 stanowiło przedłużenie badania MN301, prowadzone metodą ślepej próby bez grupy placebo. Porównywano w nim skuteczność leflunomidu z sulfasalazyną w okresie 12 miesięcy leczenia.⁸

Badanie MN302 objęło 999 pacjentów z aktywną postacią RZS, leczonych przez 12 miesięcy:⁹

• leflunomid 20 mg/dobę – 501 pacjentów
• metotreksat 7,5 mg/tydzień, zwiększany do 15 mg/tydzień – 498 pacjentów
• suplementacja kwasem foliowym nie była obowiązkowa i objęła 10% uczestników

Badanie US301 objęło 482 pacjentów z aktywną postacią RZS, leczonych przez 12 miesięcy:¹⁰

• leflunomid 20 mg/dobę – 182 pacjentów
• metotreksat 7,5 mg/tydzień, zwiększany do 15 mg/tydzień – 182 pacjentów
• placebo – 118 pacjentów
• wszyscy uczestnicy badania otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę

Wyniki skuteczności w RZS

We wszystkich trzech kontrolowanych badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (od 10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) wykazał istotną statystycznie przewagę nad placebo w zmniejszaniu objawów przedmiotowych i podmiotowych reumatoidalnego zapalenia stawów.¹¹

Wskaźniki odpowiedzi według kryteriów American College of Rheumatology (ACR) w poszczególnych badaniach przedstawiały się następująco:¹²

Po 12 miesiącach leczenia wskaźnik odpowiedzi według kryteriów ACR wynosił:¹³

W badaniu MN302 leflunomid wykazał istotnie niższą skuteczność niż metotreksat. Natomiast w badaniu US301 nie zaobserwowano znaczących różnic między głównymi parametrami skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Również nie stwierdzono istotnych różnic między leflunomidem a sulfasalazyną w badaniu MN301.¹⁴

Efekt terapeutyczny leflunomidu był obserwowany już po 1 miesiącu stosowania, stabilizował się po 3-6 miesiącach i utrzymywał się przez cały okres leczenia, co świadczy o trwałości działania terapeutycznego.¹⁵

Badania post-marketingowe

W randomizowanym badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu leflunomidu do obrotu, oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (n=121), którzy wcześniej nie otrzymywali leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARD). Pacjentów podzielono na dwie równoległe grupy:¹⁶

• grupa otrzymująca 20 mg leflunomidu
• grupa otrzymująca 100 mg leflunomidu

Podczas trzydniowej, początkowej fazy badania stosowano metodę podwójnie ślepej próby. Następnie rozpoczęła się trzymiesięczna podtrzymująca faza z zastosowaniem otwartej próby, podczas której obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce 20 mg na dobę.¹⁷

W badaniu nie zaobserwowano klinicznej przewagi stosowania zwiększonej dawki nasycającej. Dane dotyczące bezpieczeństwa w obu grupach były zgodne z ogólnym profilem bezpieczeństwa leflunomidu, jednak odnotowano wyższą częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów otrzymujących dawkę nasycającą 100 mg.¹⁸

Skuteczność w młodzieńczym RZS

Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą i z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, nad stosowaniem leflunomidu u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA). W badaniu wzięło udział 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) w wieku od 3 do 17 lat, z aktywnym JRA z zajęciem wielu stawów, niezależnie od rodzaju początku choroby, którzy wcześniej nie przyjmowali metotreksatu ani leflunomidu.¹⁹

W badaniu dawkę początkową i podtrzymującą ustalono w trzech kategoriach wagowych: <20 kg, 20-40 kg i >40 kg. Po 16 tygodniach leczenia zaobserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem. Definicja poprawy (DOI) ≥30% została osiągnięta (p=0,02), a działanie utrzymywało się przez 48 tygodni.²⁰

Schemat działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydaje się być podobny, jednak dawki stosowane u pacjentów z mniejszą masą ciała powodowały relatywnie mniejszą ekspozycję. Dostępne dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki dla tej grupy pacjentów.²¹

Artropatia łuszczycowa

Skuteczność leflunomidu w leczeniu artropatii łuszczycowej została potwierdzona w kontrolowanym, randomizowanym badaniu klinicznym 3LO1 z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Badanie objęło 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, którzy otrzymywali leflunomid w dawce 20 mg na dobę przez okres 6 miesięcy.²²

Leflunomid w dawce 20 mg na dobę wykazał, w porównaniu z placebo, znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową. Według kryteriów odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej (PsARC – Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) po 6 miesiącach terapii reakcja na preparat wynosiła 59% w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid, w porównaniu do 29,7% w grupie placebo (p<0,0001). Należy jednak zauważyć, że lek miał ograniczony wpływ na poprawę funkcji i zmniejszenie uszkodzeń skóry.²³