Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leflunomidu

Leflunomid Egis, zawierający substancję czynną leflunomid, wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych oraz długi biologiczny okres półtrwania aktywnego metabolitu A771726 (1-4 tygodni). Należy wdrożyć odpowiednie monitorowanie pacjenta oraz przestrzegać specjalnych środków ostrożności w celu zminimalizowania ryzyka związanego z leczeniem.¹

Jednoczesne podawanie leków z grupy DMARD

Nie zaleca się jednoczesnego podawania leflunomidu z innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD), zwłaszcza tymi o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym (np. metotreksat). Takie połączenie może prowadzić do addytywnego lub synergistycznego działania toksycznego, szczególnie w odniesieniu do wątroby i układu krwiotwórczego.²

Szczególną uwagę należy zwrócić na fakt, że nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu jednocześnie z lekami przeciwmalarycznymi (np. chlorochina, hydroksychlorochina), solami złota (doustnymi lub domięśniowymi), D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym inhibitorami TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu). Ryzyko związane z takim skojarzeniem leków jest nieznane, szczególnie przy długotrwałej terapii.³

Jednoczesne podawanie teriflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, ponieważ leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu.⁴

Procedura wymywania

Ze względu na długi okres półtrwania aktywnego metabolitu A771726, w przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, konieczności zmiany terapii lub planowania ciąży, należy zastosować procedurę wymywania, która pozwala na szybkie usunięcie metabolitu z organizmu.⁵

Procedura wymywania polega na podawaniu 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub alternatywnie 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni, może jednak ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych.⁶

Ryzyko hepatotoksyczności

Podczas leczenia leflunomidem zgłaszano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, ze zgonami włącznie. Większość tych zdarzeń występowała w pierwszych 6 miesiącach terapii, często u pacjentów jednocześnie przyjmujących inne leki o działaniu hepatotoksycznym.⁷

Kluczowe jest ścisłe przestrzeganie protokołu monitorowania czynności wątroby:

• Aktywność AlAT (SGPT) należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie z taką samą częstością jak morfologię krwi – co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy terapii, a później co 8 tygodni.⁸
• Jeśli aktywność AlAT wzrośnie do poziomu 2-3 razy wyższego niż górna granica normy, należy rozważyć redukcję dawki z 20 mg do 10 mg oraz monitorować pacjenta co tydzień.⁹
• Gdy aktywność AlAT pozostaje na poziomie 2 razy wyższym niż górna granica normy lub przekracza 3-krotnie górną granicę normy, należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania.¹⁰
• Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych aż do uzyskania prawidłowych wyników.¹¹

W trakcie stosowania leflunomidu nie należy spożywać alkoholu ze względu na ryzyko addytywnego działania hepatotoksycznego.¹²

Ryzyko toksyczności hematologicznej

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy terapii, a następnie co 8 tygodni należy przeprowadzać badanie pełnej morfologii krwi, w tym rozmazów krwi z oznaczeniem liczby krwinek białych i płytek, jednocześnie z oznaczeniem aktywności AlAT.¹³

Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów z:¹⁴

• Niedokrwistością, leukopenią lub trombocytopenią w wywiadzie
• Zaburzeniami czynności szpiku kostnego
• Predyspozycją do zahamowania czynności szpiku kostnego

W przypadku wystąpienia zaburzeń hematologicznych należy rozważyć przeprowadzenie procedury wymywania w celu obniżenia stężenia metabolitu A771726 w osoczu.¹⁵

W przypadku ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest natychmiastowe przerwanie podawania leflunomidu i innych leków mielosupresyjnych oraz wdrożenie procedury wymywania.¹⁶

Zamiana na inny produkt leczniczy

Ze względu na długi okres półtrwania metabolitu A771726, zamiana leflunomidu na inny lek z grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wymywania może zwiększyć ryzyko działania addytywnego. Dotyczy to także sytuacji, gdy zmiana terapii następuje po dłuższym czasie od odstawienia leflunomidu.¹⁷

Podobnie, stosowane niedawno leczenie lekami hepatotoksycznymi lub hematotoksycznymi (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed wprowadzeniem leflunomidu należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka oraz monitorować pacjenta w początkowym okresie po zmianie terapii.¹⁸

Reakcje skórne

W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem.¹⁹

Bardzo rzadko podczas terapii leflunomidem zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, takich jak:²⁰

• Zespół Stevensa-Johnsona
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
• Wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS)

Wystąpienie niepokojących zmian skórnych lub na błonach śluzowych wymaga natychmiastowego przerwania podawania leflunomidu i innych potencjalnie związanych z reakcją leków oraz wdrożenia procedury wymywania. W takich przypadkach przeciwwskazane jest ponowne podawanie leflunomidu.²¹

Odnotowano również przypadki łuszczycy krostkowej oraz nasilenia istniejącej łuszczycy po zastosowaniu leflunomidu. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia, biorąc pod uwagę aktualne nasilenie choroby i wywiad pacjenta.²²

U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli podejrzewa się związek owrzodzeń z leflunomidem lub jeśli zmiany utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia, należy rozważyć odstawienie leku i wdrożenie procedury wymywania. Decyzja o wznowieniu terapii powinna opierać się na klinicznej ocenie gojenia się ran.²³

Ryzyko zakażeń

Leflunomid, podobnie jak inne leki immunosupresyjne, może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogą mieć ciężki przebieg i wymagać wczesnego, intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia opornego na leczenie może być konieczne przerwanie terapii leflunomidem i zastosowanie procedury wymywania.²⁴

U pacjentów stosujących leflunomid jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML).²⁵

Przed rozpoczęciem leczenia wszyscy pacjenci powinni być ocenieni pod kątem aktywnej i nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena może obejmować:²⁶

• Wywiad medyczny
• Dane o możliwym uprzednim kontakcie z gruźlicą
• Odpowiednie badania przesiewowe: RTG płuc, próba tuberkulinowa i/lub test uwalniania interferonu-gamma

Należy pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, szczególnie u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjentów z gruźlicą w wywiadzie należy dokładnie monitorować ze względu na możliwość reaktywacji infekcji.²⁷

Reakcje dotyczące układu oddechowego

Podczas leczenia leflunomidem raportowano przypadki śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadkie przypadki nadciśnienia płucnego. Ryzyko ich wystąpienia może być zwiększone u pacjentów ze śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie.²⁸

Śródmiąższowe choroby płuc mogą rozwijać się w postaci ostrej i stanowić potencjalne zagrożenie życia. Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może być wskazaniem do przerwania leczenia leflunomidem i przeprowadzenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego.²⁹

Neuropatia obwodowa

U pacjentów przyjmujących leflunomid odnotowano przypadki neuropatii obwodowej. U większości z nich objawy ustąpiły po odstawieniu leku, jednak obserwowano znaczną zmienność w wynikach końcowych – u niektórych pacjentów objawy ustępowały całkowicie, podczas gdy u innych pozostawały trwałe.³⁰

Czynniki zwiększające ryzyko neuropatii obwodowej to:³¹

• Wiek powyżej 60 lat
• Jednoczesne stosowanie leków neurotoksycznych
• Cukrzyca

Jeśli u pacjenta leczonego leflunomidem rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie leku i zastosowanie procedury wymywania.³²

Zapalenie okrężnicy

U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano przypadki zapalenia okrężnicy, w tym mikroskopowego zapalenia okrężnicy. W przypadku pacjentów z przewlekłą, niewyjaśnioną biegunką należy przeprowadzić odpowiednią diagnostykę.³³

Ciśnienie krwi

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz w jego trakcie należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi pacjenta.³⁴

Prokreacja – zalecenia dla mężczyzn

Mężczyzn należy poinformować o możliwości przeniesienia przez układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Podczas leczenia powinni stosować skuteczną antykoncepcję.³⁵

Choć brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia toksyczności na płód przez męski układ rozrodczy (nie prowadzono odpowiednich badań na zwierzętach), mężczyzna planujący ojcostwo powinien:³⁶

1. Przerwać przyjmowanie leflunomidu
2. Przez co najmniej 11 dni przyjmować:
   • 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę LUB
   • 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę

W obu przypadkach należy wykonać pierwsze oznaczenie stężenia metabolitu A771726 w osoczu, a następnie powtórzyć badanie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i upłynął okres przynajmniej 3 miesięcy, ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo niskie.³⁷

Nietolerancja laktozy

Leflunomid Egis zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁸

Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych

Podczas leczenia leflunomidem i/lub teryflunomidem (aktywny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny).³⁹

W przypadku wątpliwości co do wiarygodności zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych u pacjentów leczonych leflunomidem lub teryflunomidem, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.⁴⁰