Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lacydypiny

Badania przedkliniczne lacydypiny, substancji czynnej produktu Lapixen, dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego antagonisty wapnia. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące toksyczności, wpływu na reprodukcję, genotoksyczności oraz potencjału karcynogennego leku, uzyskane w badaniach laboratoryjnych na zwierzętach.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że toksyczne działania lacydypiny miały charakter odwracalny i były spójne z farmakologicznym mechanizmem działania antagonistów wapnia podawanych w dużych dawkach. Główne objawy toksyczności obejmowały zmniejszoną kurczliwość mięśnia sercowego, rozrost dziąseł (obserwowany zarówno u szczurów, jak i psów) oraz zaparcia (stwierdzane u szczurów).²

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Badania reprodukcyjne wykazały istotny wpływ lacydypiny na przebieg ciąży i rozwój potomstwa u zwierząt doświadczalnych:

• Śmiertelność wewnątrzmaciczna – u szczurów otrzymujących duże dawki lacydypiny (15 mg/kg masy ciała) do 14 dnia ciąży obserwowano wewnątrzmaciczną śmierć płodu oraz zwiększenie masy łożyska. Poziom dawki, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL – No-observed-adverse-effect-level) wynosił 2,5 mg/kg masy ciała.³
• Wpływ na rozwój potomstwa – u szczurów, którym podawano lacydypinę przed porodem i podczas karmienia, zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała młodych, począwszy od 7 dnia po urodzeniu aż do zakończenia okresu karmienia. Obserwowano również współistniejący wpływ na rozwój fizyczny młodych osobników.⁴
• Wpływ na skurcze macicy – u szczurów, którym podawano duże dawki lacydypiny, zaobserwowano działanie hamujące intensywność skurczów macicy.⁵
• Wpływ na płody królików – u królików otrzymujących duże dawki lacydypiny (18 mg/kg masy ciała) pomiędzy 6 i 18 dniem ciąży występowało zmniejszenie masy ciała płodu. Poziom NOAEL w tych badaniach wynosił 9 mg/kg masy ciała.⁶

Genotoksyczność

W kompleksowych badaniach potencjału genotoksycznego lacydypiny, przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, nie stwierdzono działania genotoksycznego badanej substancji.⁷

Potencjał rakotwórczy

Ocena potencjału rakotwórczego lacydypiny wykazała istotne różnice gatunkowe:

• Badania na myszach – nie wykazały potencjalnego działania rakotwórczego lacydypiny.⁸
• Badania na szczurach – podobnie jak w przypadku innych leków z grupy antagonistów wapnia, w badaniach działania rakotwórczego u szczurów stwierdzono większą liczbę łagodnych guzów z komórek śródmiąższowych jąder. Jednakże uważa się, że mechanizm endokrynologiczny wywołujący rozrost komórek śródmiąższowych i powstawanie gruczolaków u szczurów nie ma znaczenia klinicznego u ludzi.⁹

Wnioski istotne klinicznie

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lacydypiny wykazały, że działania toksyczne obserwowane u zwierząt laboratoryjnych są ściśle związane z farmakologicznym mechanizmem działania tej substancji i występują głównie przy stosowaniu dużych dawek. Obserwowane efekty miały charakter odwracalny. Lacydypina nie wykazuje potencjału genotoksycznego, a obserwowane u szczurów zmiany proliferacyjne w komórkach śródmiąższowych jąder są uważane za efekt specyficzny gatunkowo, nieistotny dla ludzi.¹⁰