Właściwości farmakokinetyczne lamotryginy

Lamotrygina, substancja czynna leku Lamitrin, wykazuje złożony profil farmakokinetyczny, który charakteryzuje się określonymi parametrami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku przeciwpadaczkowego.

Wchłanianie

Lamotrygina jest szybko i całkowicie wchłaniana z przewodu pokarmowego, bez znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po około 2,5 godziny od doustnego podania leku. Spożycie posiłku nie wpływa istotnie na biodostępność lamotryginy, powodując jedynie nieznaczne wydłużenie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu. Obserwuje się znaczne różnice międzyosobnicze w maksymalnych stężeniach leku w stanie stacjonarnym, natomiast u tej samej osoby stężenia te zazwyczaj nie wykazują istotnych wahań.¹

Dystrybucja

Lamotrygina wiąże się z białkami osocza w około 55%, co oznacza stosunkowo niski stopień wiązania w porównaniu do innych leków przeciwpadaczkowych. Dzięki temu ryzyko wystąpienia działań toksycznych związanych z wyparciem leku z miejsc wiązania z białkami osocza przez inne substancje jest bardzo małe. Objętość dystrybucji lamotryginy mieści się w zakresie od 0,92 do 1,22 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.²

Metabolizm

Główną drogą metabolizmu lamotryginy jest glukuronidacja, gdzie kluczową rolę odgrywają enzymy UDP-glukuronylotransferazy. Lamotrygina w niewielkim stopniu indukuje własny metabolizm, a stopień tej autoindukcji zależy od dawki. Co istotne, brak dowodów na to, że lamotrygina wpływa na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych. Dane wskazują również, że interakcje lamotryginy z produktami leczniczymi metabolizowanymi przy udziale enzymów cytochromu P450 są mało prawdopodobne.³

Eliminacja

Średni klirens lamotryginy w osoczu u osób zdrowych wynosi około 30 ml/min. Eliminacja leku odbywa się głównie na drodze metabolizmu do pochodnych glukuronidowych, które są następnie wydalane z moczem. Mniej niż 10% leku jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem, a tylko około 2% metabolitów lamotryginy jest wydalane z kałem. Klirens i okres półtrwania lamotryginy nie są zależne od dawki. Średni okres półtrwania w osoczu u zdrowych osób wynosi około 33 godziny, przy czym obserwuje się dużą zmienność między pacjentami (zakres od 14 do 103 godzin). U pacjentów z zespołem Gilberta średni klirens jest zmniejszony o 32% w porównaniu z osobami zdrowymi, jednak wartości mieszczą się w zakresie obserwowanym w populacji ogólnej.⁴

Na okres półtrwania lamotryginy znaczący wpływ mają jednocześnie przyjmowane leki. Podczas podawania z lekami indukującymi glukuronidację, takimi jak karbamazepina i fenytoina, średni okres półtrwania ulega skróceniu do około 14 godzin. Natomiast w przypadku podawania łącznie z walproinianem okres półtrwania wydłuża się do około 70 godzin.⁵

Liniowość farmakokinetyki

Badania z zastosowaniem najwyższej pojedynczej dawki wykazały, że farmakokinetyka lamotryginy ma charakter liniowy w zakresie dawek do 450 mg. Oznacza to, że wzrost stężenia w osoczu jest proporcjonalny do zwiększenia dawki leku.⁶

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Dzieci

Klirens lamotryginy w przeliczeniu na masę ciała jest większy u dzieci niż u dorosłych, przy czym najwyższe wartości stwierdza się u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Okres półtrwania lamotryginy jest zazwyczaj krótszy u dzieci niż u dorosłych i wynosi średnio około 7 godzin przy jednoczesnym podawaniu leków indukujących enzymy (karbamazepina, fenytoina). W przypadku podawania łącznie z walproinianem okres półtrwania wydłuża się do 45-50 godzin.⁷

Niemowlęta

W grupie 143 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 26 miesięcy, o masie ciała od 3 do 16 kg, klirens lamotryginy był mniejszy w porównaniu do starszych dzieci o tej samej masie ciała, którym podano podobne dawki doustne w przeliczeniu na kilogram masy ciała. Średni okres półtrwania u niemowląt poniżej 26 miesięcy wynosi około 23 godziny podczas przyjmowania leków indukujących enzymy, 136 godzin w przypadku jednoczesnego leczenia walproinianem oraz 38 godzin u pacjentów nieleczonych lekami indukującymi ani hamującymi enzymy. Zmienność międzyosobnicza klirensu po podaniu doustnym była duża (47%) w tej grupie wiekowej. Przewidywane stężenia w osoczu u dzieci w wieku 2-26 miesięcy były zazwyczaj podobne jak u starszych dzieci, chociaż u niektórych dzieci o masie ciała poniżej 10 kg mogą wystąpić większe wartości Cmax.⁸

Osoby w podeszłym wieku

Populacyjne analizy farmakokinetyczne uwzględniające pacjentów z padaczką w różnym wieku wykazały, że klirens lamotryginy nie zmienia się w zakresie klinicznie istotnym. Po podaniu pojedynczej dawki klirens zmniejsza się o 12% z 35 ml/min w wieku 20 lat do 31 ml/min w wieku 70 lat. Po 48 tygodniach leczenia zmniejszenie wynosi 10% – odpowiednio 41 i 37 ml/min dla grupy osób młodych i w podeszłym wieku. W badaniu farmakokinetyki lamotryginy u 12 zdrowych osób w podeszłym wieku po podaniu pojedynczej dawki 150 mg, średni klirens (0,39 ml/min/kg) mieścił się w przedziale średnich wartości klirensu (0,31 do 0,65 ml/min/kg) określonym w badaniach z udziałem osób dorosłych, którym podano pojedynczą dawkę 30-450 mg lamotryginy.⁹

Niewydolność nerek

W badaniu z udziałem 12 ochotników z przewlekłą niewydolnością nerek i 6 osób poddawanych hemodializie, którym podano pojedynczą dawkę lamotryginy wynoszącą 100 mg, zaobserwowano następujące parametry farmakokinetyczne:

Podczas sesji hemodializy trwającej 4 godziny średnio około 20% (zakres 5,6-35,1%) lamotryginy obecnej w organizmie ulegało eliminacji. U pacjentów z niewydolnością nerek dawki początkowe lamotryginy powinny być dostosowane do jednocześnie przyjmowanych leków, a u pacjentów ze znacznym upośledzeniem czynności nerek mogą być skuteczne zmniejszone dawki podtrzymujące.¹⁰

Niewydolność wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u 24 pacjentów z różnym stopniem niewydolności wątroby i u 12 zdrowych pacjentów, którym podano pojedynczą dawkę lamotryginy. Zaobserwowano zmniejszenie klirensu lamotryginy wraz z pogłębianiem się niewydolności wątroby. Mediana klirensu lamotryginy zależna od stopnia niewydolności wątroby według klasyfikacji Child-Pugh przedstawia się następująco:

• Stopień A: 0,31 ml/min/kg
• Stopień B: 0,24 ml/min/kg
• Stopień C: 0,10 ml/min/kg
• Osoby zdrowe: 0,34 ml/min/kg

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby należy zazwyczaj stosować zmniejszone dawki początkowe, eskalacyjne i podtrzymujące lamotryginy.¹¹