Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie lamotryginy (Lamitrin) wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku oraz zalecenia dla lekarzy przepisujących ten produkt leczniczy.

Reakcje skórne

Podczas leczenia lamotryginą mogą wystąpić niepożądane reakcje skórne, najczęściej w ciągu pierwszych ośmiu tygodni terapii. Większość wysypek ma charakter łagodny i ustępuje samoistnie, jednak opisywano również ciężkie przypadki wysypki wymagające hospitalizacji i przerwania leczenia, w tym potencjalnie zagrażające życiu reakcje takie jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczna nekroliza naskórka (TEN) oraz zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), znany również jako zespół nadwrażliwości (HSS).¹

Dane z badań klinicznych wskazują, że częstość występowania wysypki o znacznym nasileniu wynosi około 1 na 500 pacjentów z padaczką, z czego w połowie przypadków jest to zespół Stevensa-Johnsona (1 na 1000). U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi częstość ciężkiej wysypki wynosi około 1 na 1000 przypadków.²

Należy podkreślić, że ryzyko wystąpienia wysypki o znacznym nasileniu jest większe u dzieci niż u dorosłych. Badania kliniczne wykazały, że u dzieci częstość wysypek wymagających hospitalizacji wynosi od 1 na 300 do 1 na 100. U dzieci początkowe objawy wysypki mogą być mylone z infekcją, dlatego lekarze powinni rozważyć możliwość reakcji na lamotryginę u dzieci, u których w trakcie pierwszych ośmiu tygodni terapii wystąpiła wysypka i gorączka.³

Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia wysypki skórnej obejmują:

• Duże dawki początkowe lamotryginy
• Zbyt szybkie zwiększanie dawki, niezgodne z zaleceniami
• Jednoczesne stosowanie walproinianu

⁴

Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z alergią lub wysypką wywołaną przez inne leki przeciwpadaczkowe w wywiadzie, ponieważ w tej grupie częstość nieciężkiej wysypki po leczeniu lamotryginą była około trzy razy większa niż u pacjentów bez tych chorób w wywiadzie.⁵

U osób pochodzenia azjatyckiego (głównie chińskiego Han i tajskiego) występowanie allelu HLA-B*1502 jest powiązane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej nekrolizy naskórka podczas terapii lamotryginą. Jeśli u pacjenta stwierdza się obecność tego allelu, należy szczególnie dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko zastosowania lamotryginy.⁶

Postępowanie w przypadku wystąpienia wysypki

W przypadku wystąpienia wysypki u pacjenta przyjmującego lamotryginę należy:

1. Natychmiast ocenić stan pacjenta
2. Przerwać leczenie produktem Lamitrin do czasu wyjaśnienia, czy wysypka ma związek ze stosowaniem lamotryginy
3. Nie wznawiać leczenia produktem Lamitrin u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wysypki wywołanej wcześniejszym stosowaniem lamotryginy, chyba że potencjalne korzyści wyraźnie przeważają nad ryzykiem
4. Bezwzględnie nie wznawiać leczenia lamotryginą u pacjentów, u których wystąpił zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka lub zespół DRESS

⁷

Zespół DRESS (zespół nadwrażliwości polekowej)

Zespół DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) charakteryzuje się różnym nasileniem objawów ogólnoustrojowych, takich jak:

• Gorączka
• Uogólnione powiększenie węzłów chłonnych
• Obrzęk twarzy
• Nieprawidłowości w wynikach badań morfologii krwi
• Zaburzenia funkcji wątroby i nerek
• Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

⁸

Zespół ten może mieć różne nasilenie kliniczne i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego oraz niewydolności wielonarządowej. Należy pamiętać, że wczesne objawy nadwrażliwości (gorączka, powiększenie węzłów chłonnych) mogą wystąpić bez wyraźnej wysypki. W przypadku pojawienia się takich objawów należy natychmiast ocenić stan pacjenta i przerwać leczenie lamotryginą, jeśli nie można ustalić innej przyczyny.⁹

Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

W większości przypadków jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane lamotryginą jest odwracalne po odstawieniu leku, jednak u wielu pacjentów objawy nawracały po ponownym zastosowaniu lamotryginy, często z większym nasileniem. Nie należy wznawiać leczenia lamotryginą u pacjentów, którzy przerwali terapię z powodu jałowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych związanego z wcześniejszym stosowaniem tego leku.¹⁰

Reakcje fotowrażliwości

W związku ze stosowaniem lamotryginy odnotowano przypadki reakcji fotowrażliwości. Reakcje te występowały szczególnie po zastosowaniu dużych dawek (400 mg lub więcej), w trakcie zwiększania dawki lub po szybkim jej zwiększeniu. Jeśli u pacjenta występują objawy fotowrażliwości (np. silne oparzenia słoneczne) potencjalnie związane z lamotryginą, należy rozważyć przerwanie leczenia. W przypadku kontynuowania terapii pacjent powinien unikać ekspozycji na światło słoneczne i sztuczne promieniowanie UV oraz stosować odpowiednie środki ochronne (odzież ochronna, kremy z filtrem).¹¹

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH)

U pacjentów przyjmujących lamotryginę notowano przypadki limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH). Charakterystyczne objawy tego stanu obejmują:

• Gorączkę
• Wysypkę
• Objawy neurologiczne
• Hepatosplenomegalię (powiększenie wątroby i śledziony)
• Limfadenopatię (powiększenie węzłów chłonnych)
• Cytopenie (zmniejszenie liczby komórek krwi)
• Wysokie stężenie ferrytyny w osoczu
• Hipertriglicerydemię
• Zaburzenia czynności wątroby i krzepliwości krwi

¹²

Objawy HLH zwykle występują w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Stan ten może zagrażać życiu pacjenta. Należy poinformować pacjenta o objawach HLH i konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku ich wystąpienia. Jeśli u pacjenta pojawią się takie objawy przedmiotowe i podmiotowe, należy niezwłocznie go zbadać, rozważyć rozpoznanie HLH i natychmiast przerwać stosowanie lamotryginy, chyba że zostanie ustalona inna przyczyna objawów.¹³

Ryzyko samobójstwa i nasilenie objawów choroby

Myśli i zachowania samobójcze były zgłaszane u pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w różnych wskazaniach. Metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazała niewielki wzrost ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększonego ryzyka podczas stosowania lamotryginy.¹⁴

Zalecenia dotyczące monitorowania pacjentów:

• Ścisła obserwacja pacjentów pod kątem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych
• Rozważenie odpowiedniego leczenia w przypadku pojawienia się takich objawów
• Poinformowanie pacjentów i ich opiekunów o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w razie wystąpienia myśli samobójczych

¹⁵

U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi może wystąpić nasilenie objawów depresji i/lub myśli samobójcze niezależnie od tego, czy stosują leki w terapii tych zaburzeń. Pacjenci przyjmujący Lamitrin w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych powinni być ściśle obserwowani pod kątem nasilenia choroby (w tym pojawienia się nowych objawów) i ryzyka samobójczego, szczególnie na początku leczenia lub podczas zmian dawkowania.¹⁶

Grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia myśli lub prób samobójczych obejmują:

• Pacjentów z zachowaniami lub myślami samobójczymi w wywiadzie
• Młodych dorosłych
• Pacjentów, u których przed leczeniem występowały znacznie nasilone myśli samobójcze

¹⁷

W przypadku pacjentów, u których wystąpi kliniczne nasilenie choroby (w tym nowe objawy) i/lub pojawią się myśli lub zachowania samobójcze, zwłaszcza jeśli objawy są znacznie nasilone, pojawiły się nagle lub nie były wcześniej zgłaszane, należy rozważyć zmianę leczenia, włącznie z możliwością przerwania terapii lamotryginą.¹⁸

Interakcje z hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi

Wpływ hormonalnych produktów antykoncepcyjnych na działanie lamotryginy

Stosowanie połączenia etynyloestradiolu/lewonorgestrelu (30 µg/150 µg) powoduje około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy, co prowadzi do zmniejszenia jej stężenia w organizmie. Zmniejszone stężenie lamotryginy może powodować utratę kontroli nad napadami padaczkowymi. W większości przypadków po etapie zwiększania dawki do uzyskania maksymalnej reakcji na leczenie, konieczne będą większe (nawet dwukrotnie) dawki podtrzymujące lamotryginy.¹⁹

U kobiet zaprzestających stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, klirens lamotryginy może zmniejszyć się o połowę, co prowadzi do zwiększenia stężenia leku i może wiązać się z wystąpieniem działań niepożądanych zależnych od dawki. Z tego powodu konieczna jest uważna obserwacja pacjentek.²⁰

U kobiet, które nie otrzymują induktorów glukuronidacji lamotryginy, a stosują hormonalne środki antykoncepcyjne w schemacie z tygodniem przerwy (tzw. „tydzień bez tabletek”), w tygodniu bez substancji czynnej występuje stopniowe, przemijające zwiększenie stężenia lamotryginy. Takie wahania stężenia leku mogą powodować działania niepożądane. Z tego względu zaleca się rozważenie stosowania antykoncepcji niewymagającej tygodniowej przerwy (np. hormonalne środki antykoncepcyjne podawane w sposób ciągły lub metody niehormolnalne).²¹

Nie przeprowadzono badań interakcji między innymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi lub hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, jednak mogą one wywierać podobny wpływ na parametry farmakokinetyczne leku.²²

Wpływ lamotryginy na skuteczność hormonalnych produktów antykoncepcyjnych

Badania interakcji z udziałem 16 zdrowych ochotniczek wykazały, że jednoczesne podawanie lamotryginy i hormonalnego produktu antykoncepcyjnego (etynyloestradiolu/lewonorgestrelu) powoduje niewielkie zwiększenie klirensu lewonorgestrelu oraz zmiany stężenia FSH i LH w surowicy. Wpływ tych zmian na aktywność owulacyjną jajników nie jest znany, jednak nie można wykluczyć zmniejszenia skuteczności antykoncepcyjnej u niektórych pacjentek stosujących produkty hormonalne jednocześnie z lamotryginą.²³

Z tego względu pacjentki należy poinformować o konieczności niezwłocznego powiadamiania lekarza w przypadku wystąpienia zmian w cyklu miesiączkowym, takich jak krwawienia międzymiesiączkowe.²⁴

Reduktaza dihydrofolianowa

Lamotrygina wykazuje słabe działanie hamujące na reduktazę kwasu dihydrofoliowego, co może prowadzić do zaburzeń metabolizmu folianów podczas długotrwałego leczenia. Jednak w badaniach klinicznych wykazano, że:

• Długotrwałe stosowanie lamotryginy (do 1 roku) nie powodowało znaczących zmian stężenia hemoglobiny, średniej objętości krwinek ani stężeń folianów w surowicy albo erytrocytach
• Podczas stosowania leku przez okres do 5 lat nie obserwowano zmian stężeń folianów w krwinkach czerwonych

²⁵

Niewydolność nerek

W badaniach z pojedynczą dawką podawaną pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek stężenia lamotryginy w osoczu nie ulegały istotnej zmianie. Jednak u pacjentów z niewydolnością nerek może dochodzić do kumulacji metabolitu glukuronidowego. Z tego powodu zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z niewydolnością nerek.²⁶

Jednoczesne stosowanie produktów zawierających lamotryginę

Pacjentom przyjmującym inne produkty zawierające lamotryginę nie należy podawać produktu Lamitrin bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.²⁷

EKG o typie zespołu Brugadów i zaburzenia rytmu serca

U pacjentów leczonych lamotryginą odnotowywano zaburzenia rytmu serca z nieprawidłowym zapisem ST-T i EKG z typowymi zmianami dla zespołu Brugadów. Badania in vitro wykazały, że lamotrygina może spowalniać przewodzenie komorowe (poszerzenie zespołu QRS) i wywołać proarytmię w stężeniach istotnych terapeutycznie u pacjentów z chorobą serca.²⁸

Lamotrygina posiada słabe właściwości przeciwarytmiczne leków klasy IB i związane z tym ryzyko ciężkich lub śmiertelnych zdarzeń sercowych. Jednoczesne stosowanie innych blokerów kanałów sodowych może zwiększyć to ryzyko.²⁹

W dawkach terapeutycznych do 400 mg na dobę lamotrygina nie spowalniała przewodzenia komorowego (nie powodowała poszerzenia zespołu QRS) ani nie wydłużała odstępu QT u zdrowych ochotników w szczegółowym badaniu odstępu QT.³⁰

Zalecenia dotyczące stosowania lamotryginy u pacjentów z chorobami serca:

• Należy starannie rozważyć stosowanie lamotryginy u pacjentów z klinicznie istotną strukturalną lub funkcjonalną chorobą serca (zespół Brugadów, inne kanałopatie sercowe, niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, blok serca, arytmia komorowa)
• Przed rozpoczęciem leczenia lamotryginą u tych pacjentów należy rozważyć konsultację kardiologiczną

³¹

Substancje pomocnicze

Produkt Lamitrin tabletki zawiera laktozę jednowodną. Z tego powodu nie powinien być stosowany u pacjentów z:

• Rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy
• Brakiem laktazy
• Zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy

³²

Produkt Lamitrin tabletki zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.³³

Rozwój dziecka

Należy zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących wpływu lamotryginy na wzrost, dojrzewanie płciowe, rozwój poznawczy, emocjonalny i behawioralny u dzieci.³⁴

Szczególne środki ostrożności dotyczące leczenia padaczki

Nagłe odstawienie produktu Lamitrin może spowodować nawrót napadów padaczkowych. Jeżeli lek nie musi być natychmiast odstawiony ze względów bezpieczeństwa (np. z powodu wysypki), dawkę należy stopniowo zmniejszać przez okres dwóch tygodni.³⁵

Istnieją doniesienia, że ciężkie napady padaczkowe i stan padaczkowy mogą prowadzić do:

• Rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych
• Niewydolności wielonarządowej
• Rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego

Powyższe powikłania mogą prowadzić do zgonu. Podobne przypadki obserwowano w związku ze stosowaniem lamotryginy.³⁶

U pacjentów leczonych lamotryginą może wystąpić znaczące klinicznie zwiększenie częstości napadów padaczkowych zamiast ich zmniejszenia. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów należy przeanalizować korzyści z kontroli jednego typu napadów w stosunku do ewentualnego pogorszenia objawów innego typu napadów. Objawy napadów mioklonicznych mogą ulec nasileniu po zastosowaniu lamotryginy.³⁷

Dane sugerują, że odpowiedź na leczenie w połączeniu z induktorami enzymów jest mniejsza niż w przypadku kombinacji z lekami przeciwpadaczkowymi nieindukującymi enzymów. Przyczyny tego zjawiska nie są jasne.³⁸

U dzieci stosujących lamotryginę w leczeniu typowych napadów nieświadomości, skuteczność może nie być utrzymana u wszystkich pacjentów.³⁹

Środki ostrożności dotyczące leczenia zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Stosowanie u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniami psychicznymi.⁴⁰