Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lamitrin

Przedkliniczne badania dotyczące lamotryginy dostarczają szeregu istotnych informacji na temat bezpieczeństwa jej stosowania, które mają znaczenie w ocenie ryzyka terapeutycznego. Badania te koncentrują się na różnych aspektach farmakologii bezpieczeństwa, ocenie toksyczności, wpływu na reprodukcję oraz potencjału genotoksycznego i rakotwórczego.¹

Badania ogólne toksykologiczne

Przeprowadzone badania przedkliniczne, obejmujące farmakologię bezpieczeństwa, toksyczność po wielokrotnym podaniu, ocenę genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego, nie ujawniły występowania szczególnych zagrożeń dla człowieka związanych ze stosowaniem lamotryginy. Wyniki te stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa leku w kontekście jego zastosowania klinicznego.²

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach dotyczących rozrodczości i toksyczności rozwojowej przeprowadzonych na gryzoniach i królikach nie zaobserwowano działania teratogennego lamotryginy. Jedyne zauważalne efekty obejmowały zmniejszenie masy ciała płodów oraz opóźnienie kostnienia szkieletu. Należy podkreślić, że te efekty obserwowano przy ekspozycji mniejszej lub zbliżonej do przewidywanej w warunkach klinicznych u ludzi.³

Istotnym ograniczeniem w ocenie pełnego profilu teratogenności lamotryginy był brak możliwości przeprowadzenia badań na zwierzętach przy większej ekspozycji na substancję czynną, co wynikało z toksyczności obserwowanej u samic. Z tego powodu, potencjalne działanie teratogenne lamotryginy przy ekspozycji przekraczającej poziomy występujące w warunkach klinicznych nie zostało w pełni określone.⁴

Badania na szczurach w zaawansowanej ciąży i we wczesnym okresie pourodzeniowym wykazały zwiększoną śmiertelność płodów oraz noworodków. Te niekorzystne efekty obserwowano przy ekspozycji niższej niż przewidywana w warunkach klinicznych, co wskazuje na potencjalne ryzyko dla rozwoju płodu i noworodka.⁵

Wpływ na rozwój organizmów młodych

W badaniach na młodych szczurach, przy stężeniach niższych od dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi dorosłych (w przeliczeniu na powierzchnię ciała), zaobserwowano następujące efekty:⁶

• Wpływ na zdolność uczenia się w teście labiryntu
• Niewielkie opóźnienie w oddzieleniu się napletka od żołędzi
• Opóźnienie w udrożnieniu pochwy
• Zmniejszony pourodzeniowy przyrost masy ciała u zwierząt F1

Wpływ na płodność i metabolizm kwasu foliowego

Badania na zwierzętach nie wykazały negatywnego wpływu lamotryginy na płodność. Istotnym odkryciem było natomiast zmniejszenie stężenia kwasu foliowego u szczurów poddanych działaniu lamotryginy. Zjawisko to ma szczególne znaczenie kliniczne, ponieważ niedobór kwasu foliowego jest uznawany za czynnik zwiększający ryzyko wrodzonych wad rozwojowych zarówno u zwierząt, jak i u ludzi.⁷

Wpływ na kanał hERG i odstęp QT

Lamotrygina wykazywała zależne od dawki hamujące działanie na końcowy prąd kanału hERG w komórkach nerkowych zarodków ludzkich. Wartość IC50 była około dziewięciokrotnie wyższa od maksymalnego stężenia osiąganego przy niestosowaniu leku. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QT nawet przy dawkach dwukrotnie przekraczających maksymalne stężenie występujące przy niestosowaniu leku.⁸

Te obserwacje przedkliniczne znajdują odzwierciedlenie w badaniach klinicznych, gdzie również nie wykazano istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstęp QT u zdrowych dorosłych ochotników.⁹

Właściwości przeciwarytmiczne i potencjalne efekty kardiologiczne

Badania in vitro wykazały, że lamotrygina w stężeniach istotnych terapeutycznie posiada właściwości przeciwarytmiczne charakterystyczne dla leków klasy IB. U ludzi substancja blokuje kanały sodowe w sercu z kinetyką cechującą się szybkim początkiem i końcem działania oraz dużą zależnością od napięcia, podobnie jak inne leki przeciwarytmiczne klasy IB.¹⁰

Warto podkreślić, że w dawkach terapeutycznych podawanych zdrowym ochotnikom lamotrygina nie wpływała na spowolnienie przewodzenia komorowego (nie powodowała poszerzenia zespołu QRS) w badaniach odstępu QT. Jednakże u pacjentów z klinicznie istotną strukturalną lub funkcjonalną chorobą serca lamotrygina może potencjalnie spowolnić przewodzenie komorowe (powodując poszerzenie zespołu QRS) i wywoływać efekt proarytmiczny.¹¹