Specjalne ostrzeżenia
Kwetaplex

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Kwetaplex

Ze względu na wskazania obejmujące różne jednostki chorobowe, profil bezpieczeństwa leku Kwetaplex powinien być analizowany indywidualnie, z uwzględnieniem rozpoznania i stosowanej dawki u konkretnego pacjenta. Należy zwrócić szczególną uwagę na określone grupy pacjentów oraz potencjalne zagrożenia związane z terapią kwetiapiną.¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Kwetaplex nie jest zalecany do stosowania u pacjentów poniżej 18 roku życia ze względu na brak wystarczających danych klinicznych. W przeprowadzonych badaniach klinicznych z udziałem populacji pediatrycznej zaobserwowano, że oprócz typowego profilu bezpieczeństwa znanego u dorosłych, u dzieci i młodzieży występowały częściej niektóre działania niepożądane, takie jak:²

• Zwiększenie apetytu
• Zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy
• Wymioty
• Zapalenie błony śluzowej nosa
• Omdlenia

Ponadto niektóre działania niepożądane, jak objawy pozapiramidowe czy drażliwość, mogą mieć odmienne konsekwencje w tej grupie wiekowej. U dzieci i młodzieży odnotowano również wzrost ciśnienia tętniczego krwi, czego nie obserwowano wcześniej u dorosłych. Dodatkowo zaobserwowano zmiany w wynikach badań czynności tarczycy.³

Istotnym aspektem bezpieczeństwa jest brak długoterminowych danych dotyczących wpływu kwetiapiny na wzrost i dojrzewanie przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Nie zostały również ustalone długoterminowe skutki dla rozwoju poznawczego i behawioralnego.⁴

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pediatrycznych pacjentów ze schizofrenią, manią i depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej odnotowano częstsze występowanie objawów pozapiramidowych (EPS) w grupie leczonej kwetiapiną w porównaniu do grupy placebo.⁵

Ryzyko zachowań samobójczych

Depresja w chorobie dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samouszkodzeń i prób samobójczych. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji. Poprawa może nie nastąpić przez pierwsze tygodnie leczenia, dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta w tym okresie.⁶ Należy uwzględnić fakt, że w początkowej fazie poprawy stanu klinicznego może wzrosnąć ryzyko podejmowania prób samobójczych.

Istotne jest również rozważenie potencjalnego ryzyka zachowań samobójczych po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną, biorąc pod uwagę znane czynniki ryzyka leczonej choroby.⁷

Inne zaburzenia psychiczne, w których stosowana jest kwetiapina, również mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. Dodatkowo mogą one współwystępować z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. W związku z tym u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy stosować takie same środki ostrożności, jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi.⁸

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub wykazujących znacznego stopnia skłonności samobójcze przed rozpoczęciem leczenia. Ta grupa wymaga ścisłej obserwacji podczas terapii.⁹

Metaanaliza badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u dorosłych poniżej 25 roku życia stosujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z placebo.¹⁰

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o konieczności monitorowania każdego objawu klinicznego nasilenia choroby, zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w przypadku ich wystąpienia o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem.¹¹

W krótkotrwałych badaniach klinicznych u młodych pacjentów (poniżej 25 lat) z ciężkimi epizodami depresyjnymi w chorobie dwubiegunowej stwierdzono zwiększone ryzyko zachowań samobójczych przy stosowaniu kwetiapiny w porównaniu z placebo (3,0% vs 0%).¹²

Retrospektywne badanie kwetiapiny wykazało zwiększone ryzyko samouszkodzeń i samobójstw u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat bez wcześniejszej historii samookaleczenia, gdy kwetiapina była stosowana wraz z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.¹³

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

W badaniach klinicznych obserwowano potencjalne ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała, stężenia glukozy we krwi oraz lipidów. W związku z tym należy:¹⁴

• Ocenić parametry metaboliczne pacjenta przed rozpoczęciem leczenia
• Regularnie wykonywać badania kontrolne podczas terapii
• W przypadku pogorszenia parametrów wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów z ciężkimi epizodami depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej stwierdzono zwiększoną częstość objawów pozapiramidowych (EPS) podczas stosowania kwetiapiny w porównaniu do placebo.¹⁵

Stosowanie kwetiapiny może być związane z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem oraz potrzebą ruchu, często uniemożliwiającym siedzenie lub stanie w miejscu. Objawy te występują najczęściej w pierwszych tygodniach leczenia. U pacjentów, u których wystąpią takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.¹⁶

Dyskinezy późne

W przypadku wystąpienia objawów późnych dyskinez należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kwetiapiny. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub rozwinąć po przerwaniu terapii.¹⁷

Senność i zawroty głowy

Stosowanie kwetiapiny wiąże się z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie. W badaniach klinicznych u pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej objawy te pojawiały się głównie w pierwszych trzech dniach leczenia i miały zazwyczaj łagodne lub umiarkowane nasilenie.¹⁸

Pacjenci z ciężką sennością wymagają częstszych wizyt kontrolnych przez co najmniej 2 tygodnie od pojawienia się objawów lub do czasu ich poprawy. W niektórych przypadkach konieczne może być rozważenie przerwania leczenia.¹⁹

Niedociśnienie ortostatyczne

Terapii kwetiapiną może towarzyszyć niedociśnienie ortostatyczne i związane z nim zawroty głowy, podobnie jak senność występujące zazwyczaj w początkowej fazie zwiększania dawki. Te objawy mogą zwiększać ryzyko przypadkowych urazów, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku.²⁰

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu oraz innymi stanami predysponującymi do hipotensji. W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, zwłaszcza u pacjentów z pierwotnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.²¹

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów stosujących kwetiapinę opisywano zespół bezdechu sennego. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy oraz u osób z bezdechem sennym w wywiadzie lub z czynnikami ryzyka, takimi jak nadwaga, otyłość czy płeć męska.²²

Napady padaczki

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnic w częstości występowania napadów padaczki między pacjentami otrzymującymi kwetiapinę a placebo. Nie są dostępne dane dotyczące częstości napadów drgawkowych u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożność przy stosowaniu kwetiapiny u pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie.²³

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny jest powiązany ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym również kwetiapiny. Objawy kliniczne tego zespołu obejmują:²⁴

• Hipertermię
• Zaburzenia stanu psychicznego
• Sztywność mięśniową
• Zaburzenia czynności układu autonomicznego
• Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej

W przypadku wystąpienia powyższych objawów należy natychmiast przerwać podawanie kwetiapiny i wdrożyć odpowiednie leczenie.²⁵

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych obserwowano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków występowała w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Nie stwierdzono wyraźnej zależności od stosowanej dawki.<sup data-drug="Kwetaplex" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W badaniach klinicznych stwierdzano ciężką neutropenię (liczba neutrofilów 26

Do potencjalnych czynników ryzyka neutropenii należą:²⁷

• Mała liczba białych krwinek przed rozpoczęciem leczenia
• Wcześniejsza neutropenia polekowa w wywiadzie

Jednakże neutropenia może wystąpić również u pacjentów bez wcześniejszych czynników ryzyka. Leczenie kwetiapiną należy przerwać, jeśli liczba neutrofilów spadnie poniżej 1,0 x 10⁹/l. Pacjent wymaga obserwacji pod kątem objawów infekcji oraz regularnej kontroli liczby neutrofilów do momentu, gdy ich liczba przekroczy 1,5 x 10⁹/l.<sup data-drug="Kwetaplex" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczba neutrofilów wynosi 28

U pacjentów z infekcją lub gorączką, szczególnie przy braku oczywistych czynników predysponujących, należy wziąć pod uwagę możliwość neutropenii i zastosować odpowiednie postępowanie kliniczne.²⁹

Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie objawów mogących sugerować agranulocytozę lub infekcję (gorączka, osłabienie, senność, ból gardła) w dowolnym momencie terapii. W takich przypadkach należy natychmiast sprawdzić liczbę krwinek białych oraz bezwzględną liczbę neutrofilów.³⁰

Działanie przeciwcholinergiczne (muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Może to prowadzić do działań niepożądanych związanych z działaniem antycholinergicznym przy stosowaniu kwetiapiny w zalecanych dawkach, szczególnie w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu antycholinergicznym lub w przypadku przedawkowania.³¹

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów:³²

• Przyjmujących leki o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym)
• Z występującym aktualnie lub w przeszłości zatrzymaniem moczu
• Z klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego
• Z niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami
• Ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub jaskrą

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, może znacząco obniżyć stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpłynąć na skuteczność leczenia.³³

U pacjentów przyjmujących leki indukujące enzymy wątrobowe leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko odstawienia leku indukującego. Wszelkie zmiany w leczeniu induktorem powinny być wprowadzane stopniowo, a w razie konieczności należy go zastąpić lekiem niebędącym induktorem (np. walproinianem sodu).³⁴

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano zwiększenie masy ciała. Stan ten należy monitorować i podejmować odpowiednie działania zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych.³⁵

Hiperglikemia

W rzadkich przypadkach zgłaszano hiperglikemię i/lub rozwój lub nasilenie cukrzycy, której czasami towarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, w tym kilka przypadków śmiertelnych. W niektórych przypadkach odnotowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co mogło być czynnikiem sprzyjającym.³⁶

Zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną zgodną z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwetiapiną, należy obserwować pod kątem objawów hiperglikemii (m.in. polidypsja, poliuria, polifagia, osłabienie). Pacjenci z cukrzycą lub zwiększonym ryzykiem jej wystąpienia powinni być regularnie monitorowani pod kątem kontroli glikemii.³⁷

Lipidy

W badaniach klinicznych kwetiapiny obserwowano zmiany poziomów lipidów, w tym:³⁸

• Wzrost stężenia triglicerydów
• Wzrost stężenia cholesterolu LDL
• Wzrost stężenia cholesterolu całkowitego
• Spadek stężenia cholesterolu HDL

Przypadki zmian stężenia lipidów należy odpowiednio monitorować zgodnie z wytycznymi klinicznymi.³⁹

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania zgodnego z ChPL nie stwierdzono związku kwetiapiny z przetrwałym bezwzględnym wydłużeniem odstępu QT. Jednak w okresie po wprowadzeniu do obrotu odnotowano przypadki wydłużenia odstępu QT przy stosowaniu kwetiapiny w dawkach terapeutycznych, jak również przy przedawkowaniu.⁴⁰

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przepisując kwetiapinę pacjentom z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym.⁴¹

Ostrożność zalecana jest również w przypadku jednoczesnego stosowania kwetiapiny z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT lub neuroleptykami, szczególnie u osób starszych, pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią.⁴²

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów z podejrzeniem tych schorzeń należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.⁴³

Ciężkie niepożądane reakcje skórne

Podczas stosowania kwetiapiny bardzo rzadko zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczną martwicę naskórka (TEN) oraz wysypkę z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.⁴⁴

Ciężkie niepożądane reakcje skórne często objawiają się jako:⁴⁵

• Rozległa wysypka skórna lub złuszczające zapalenie skóry
• Gorączka
• Powiększenie węzłów chłonnych
• Możliwa eozynofilia

W przypadku pojawienia się objawów wskazujących na ciężkie reakcje skórne należy natychmiast odstawić kwetiapinę i rozważyć alternatywne leczenie.⁴⁶

Ostre objawy odstawienia

Po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny opisywano następujące ostre objawy odstawienia:⁴⁷

• Bezsenność
• Nudności
• Ból głowy
• Biegunka
• Wymioty
• Zawroty głowy
• Drażliwość

Zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres co najmniej 1-2 tygodni.⁴⁸

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem

Kwetaplex nie jest zatwierdzony do leczenia pacjentów z objawami psychotycznymi w przebiegu otępienia.⁴⁹

W randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo stwierdzono około 3-krotne zwiększenie ryzyka mózgowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych u pacjentów z otępieniem stosujących niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne. Mechanizm podwyższonego ryzyka pozostaje nieznany, nie można również wykluczyć takiego działania dla innych leków przeciwpsychotycznych lub w innych populacjach pacjentów.⁵⁰

Metaanaliza nietypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała podwyższone ryzyko zgonu u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem w porównaniu do placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach kwetiapiny z grupą kontrolną placebo w tej samej populacji (n=710; średni wiek: 83 lata; zakres: 56-99 lat) wskaźnik śmiertelności pacjentów leczonych kwetiapiną wynosił 5,5% w porównaniu z 3,2% w grupie placebo.⁵¹

Osoby w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/parkinsonizmem

Retrospektywne badanie populacyjne wykazało zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi leczonych kwetiapiną. Zależności tej nie obserwowano po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom w podeszłym wieku z tą chorobą. ^{65 lat leczonych kwetiapiną. Nie obserwowano tego związku po wykluczeniu pacjentów z chorobą Parkinsona z analizy. Należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest przepisywana pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.”>52}

Zaburzenia połykania

Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano przypadki zaburzeń połykania. Należy zachować szczególną ostrożność stosując lek u pacjentów zagrożonych zachłystowym zapaleniem płuc.⁵³

Zaparcie stolca i niedrożność jelit

Zaparcia stanowią czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano występowanie zaparcia i niedrożności jelit, z przypadkami śmiertelnymi szczególnie u pacjentów z grup podwyższonego ryzyka, w tym stosujących jednocześnie inne leki zmniejszające motorykę jelit i/lub niezgłaszających objawów zaparcia.⁵⁴

Pacjentów z niedrożnością jelit należy objąć ścisłą kontrolą i zapewnić szybką pomoc.⁵⁵

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE)

Podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, dlatego przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka i wdrożyć odpowiednie środki zapobiegawcze.⁵⁶

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. W zgłoszeniach po dopuszczeniu leku do obrotu, u wielu pacjentów występowały czynniki ryzyka, takie jak podwyższony poziom triglicerydów, kamienie żółciowe czy spożywanie alkoholu.⁵⁷

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące kwetiapiny stosowanej w skojarzeniu z walproinianem sodu lub litem w umiarkowanych lub ciężkich epizodach manii są ograniczone. Niemniej jednak leczenie skojarzone było dobrze tolerowane, z obserwowanym działaniem addycyjnym w 3 tygodniu terapii.⁵⁸

Niewłaściwe stosowanie i nadużycie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużycia kwetiapiny. Zaleca się zachowanie ostrożności przy przepisywaniu leku pacjentom z historią nadużywania alkoholu lub narkotyków.⁵⁹

Informacje o substancjach pomocniczych

Kwetaplex zawiera laktozę jednowodną i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁶⁰

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, można więc uznać go za „wolny od sodu”. Kwetaplex 25 mg zawiera żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcje alergiczne.⁶¹