Właściwości farmakodynamiczne kwetiapiny

Kwetiapina, substancja czynna produktu leczniczego Kwetaplex, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, z podgrupy diazepiny, oksazepiny i tiazepiny, sklasyfikowana kodem ATC: N05A H04. Jest to nietypowy lek przeciwpsychotyczny, który wykazuje złożony mechanizm działania i szerokie spektrum zastosowań klinicznych.¹

Mechanizm działania

Kwetiapina oraz jej aktywny metabolit norkwetiapina oddziałują na różnorodne receptory neuroprzekaźników w mózgu. Wykazują one powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT₂) i receptorów dopaminowych (D₁ i D₂). Uważa się, że właśnie to połączenie antagonizmu receptorowego z większą selektywnością wobec receptorów 5HT₂ w porównaniu do receptorów D₂ odpowiada za kliniczne właściwości przeciwpsychotyczne kwetiapiny oraz jej korzystny profil w zakresie działań niepożądanych pozapiramidowych w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi.²

Profil receptorowy kwetiapiny i norkwetiapiny charakteryzuje się następującymi cechami:³

• Brak znaczącego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych
• Wysokie powinowactwo do receptorów histaminowych i α1-adrenergicznych
• Mniejsze powinowactwo do receptorów α2-adrenergicznych
• Kwetiapina wykazuje niskie powinowactwo lub brak powinowactwa do receptorów muskarynowych
• Norkwetiapina posiada umiarkowane do wysokiego powinowactwo do kilku receptorów muskarynowych, co może wyjaśniać obserwowane efekty antycholinergiczne

Dodatkowy mechanizm działania norkwetiapiny polega na hamowaniu czynnika transportującego noradrenalinę (NET) oraz częściowym agonizmie wobec receptorów 5HT1A. Te właściwości mogą dodatkowo przyczyniać się do terapeutycznego efektu kwetiapiny jako środka przeciwdepresyjnego.⁴

Efekty farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych kwetiapina wykazuje aktywność w testach typowych dla leków przeciwpsychotycznych, takich jak test odruchu warunkowego unikania. Blokuje działanie agonistów dopaminowych, co potwierdzono w testach behawioralnych i elektrofizjologicznych. Ponadto podwyższa stężenie metabolitów dopaminy, co stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptora D₂.⁵

W porównaniu do standardowych leków przeciwpsychotycznych, kwetiapina charakteryzuje się odmiennym profilem działań niepożądanych pozapiramidowych. W badaniach przedklinicznych wykazano, że:⁶

• Kwetiapina stosowana przewlekle nie wywołuje nadwrażliwości receptora dopaminowego D₂
• Wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D₂
• Charakteryzuje się wybiórczym działaniem w układzie limbicznym przy podawaniu przewlekłym, powodując blokadę depolaryzacyjną w neuronach układu mezolimbicznego, bez wpływu na neurony zawierające dopaminę w układzie nigrostriatalnym
• Podawana doraźnie lub przewlekle wywołuje minimalne objawy dystonii u małp kapucynek, nawet u osobników uwrażliwionych na działanie haloperydolu lub wcześniej nieleczonych

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Skuteczność kwetiapiny w terapii schizofrenii została udowodniona w licznych badaniach klinicznych. W trzech badaniach kontrolowanych placebo z użyciem różnych dawek kwetiapiny nie wykazano istotnych różnic między grupami otrzymującymi lek a placebo pod względem częstości występowania działań niepożądanych pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.⁷

W badaniu z grupą kontrolną placebo, oceniającym stałe dawki kwetiapiny z zakresu 75 do 750 mg/dobę, nie stwierdzono zależnego od dawki nasilenia pozapiramidowych działań niepożądanych ani zwiększonej potrzeby jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.⁸

Długoterminowa skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom schizofrenii nie została formalnie oceniona w zaślepionych badaniach klinicznych. Jednakże w badaniach otwartych u pacjentów ze schizofrenią wykazano, że kwetiapina skutecznie utrzymywała poprawę kliniczną podczas przedłużonego stosowania u pacjentów, którzy odpowiedzieli na wstępne leczenie. Obserwacje te sugerują skuteczność kwetiapiny w leczeniu długoterminowym.⁹

Choroba afektywna dwubiegunowa

Epizody manii

W czterech badaniach z grupą kontrolną placebo oceniających kwetiapinę w dawkach do 800 mg/dobę w leczeniu umiarkowanych i ciężkich epizodów manii (dwa badania oceniające monoterapię i dwa leczenie skojarzone z litem lub diwalproeksem) nie stwierdzono różnic między grupami otrzymującymi kwetiapinę i placebo pod względem częstości wywoływania pozapiramidowych działań niepożądanych ani potrzeby jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.¹⁰

W leczeniu umiarkowanych i ciężkich epizodów manii kwetiapina wykazywała większą skuteczność niż placebo w ograniczaniu objawów manii po 3 i 12 tygodniach w dwóch badaniach monoterapii.¹¹ Brak jest danych z długofalowych badań wykazujących skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu kolejnym epizodom manii lub depresji.

Dane dotyczące kwetiapiny stosowanej w skojarzeniu z diwalproeksem lub litem w umiarkowanych lub ciężkich epizodach manii po 3 i 6 tygodniach są ograniczone, jednak wykazano, że leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Wykazano działanie addycyjne w tygodniu 3, ale drugie badanie nie potwierdziło takiego efektu w tygodniu 6.¹² U pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie, mediana dawki kwetiapiny w ostatnim tygodniu wynosiła około 600 mg/dobę, a około 85% pacjentów otrzymywało dawkę z zakresu 400 do 800 mg/dobę.

Leczenie skojarzone kwetiapiny z litem

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu porównującym zastosowanie litu z kwetiapiną do połączenia kwetiapiny z placebo u dorosłych pacjentów z ciężkim epizodem manii wykazano, że schemat z litem przyniósł dodatkowe korzyści terapeutyczne. Średnia poprawa w skali oceny objawów klinicznych YMRS (ang. Young Mania Rating Scale) między grupą otrzymującą lit a grupą otrzymującą placebo wynosiła 2,8 punktu. Różnica w odsetku pacjentów z odpowiedzią terapeutyczną (definiowaną jako 50% poprawę w skali YMRS od wartości wyjściowej) wyniosła 11% – odpowiednio 79% w grupie przyjmującej lit z kwetiapiną i 68% w grupie przyjmującej placebo z kwetiapiną.¹³

Epizody depresyjne w chorobie dwubiegunowej

W czterech badaniach klinicznych trwających 8 tygodni u pacjentów z objawami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I lub II, kwetiapina w dawce 300 mg i 600 mg wykazała znamiennie większą skuteczność niż placebo pod względem średniej poprawy według skali MADRS oraz odpowiedzi terapeutycznej zdefiniowanej jako przynajmniej 50% poprawy całkowitego wyniku według skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono istotnych różnic w wielkości odpowiedzi pomiędzy grupami pacjentów otrzymujących kwetiapinę w dawce 300 mg i 600 mg.¹⁴

W kontynuacji dwóch z powyższych badań wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów dawką 300 mg i 600 mg, w porównaniu do placebo, było skuteczne w odniesieniu do objawów depresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych.¹⁵

Zapobieganie nawrotom w chorobie dwubiegunowej

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przeciwdziałania nawrotom zmienionego nastroju, kwetiapinę stosowano w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodem manii, depresji lub mieszanym. Wykazano, że połączenie kwetiapiny z lekiem stabilizującym nastrój było skuteczniejsze niż stosowanie samego leku stabilizującego pod względem wydłużenia czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, depresyjnego lub mieszanego). Kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych, w leczeniu skojarzonym z solami litu lub kwasem walproinowym.¹⁶

W długoterminowym badaniu (do 2 lat) oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z epizodami manii, depresji lub epizodami mieszanymi, kwetiapina wykazywała przewagę nad placebo pod względem wydłużenia czasu do wystąpienia dowolnego epizodu zaburzenia nastroju u pacjentów z chorobą dwubiegunową typu I. Liczba pacjentów z epizodami zaburzeń nastroju wyniosła 91 osób (22,5%) w grupie przyjmującej kwetiapinę, 208 osób (51,5%) w grupie przyjmującej placebo i 95 osób (26,1%) w grupie leczonej preparatami litu.¹⁷

U pacjentów, którzy początkowo odpowiedzieli na leczenie kwetiapiną, porównanie kontynuacji leczenia kwetiapiną z wynikami po zmianie leku na preparaty litu wykazało, że zmiana ta nie wpływa istotnie na wydłużenie czasu do nawrotu epizodu zaburzeń nastroju.¹⁸

Schematy dawkowania

Badania kliniczne wykazały, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii przy dawkowaniu dwa razy na dobę, pomimo że farmakokinetyczny okres półtrwania wynosi około 7 godzin. Obserwację tę potwierdzają dane z badań z użyciem emisyjnej tomografii pozytonowej (PET), które wykazały, że połączenia kwetiapiny z receptorami 5HT₂ i D₂ utrzymują się do 12 godzin po podaniu leku.¹⁹

Nie oceniano bezpieczeństwa ani skuteczności dawek przekraczających 800 mg/dobę.²⁰

Bezpieczeństwo kliniczne

Objawy pozapiramidowe

W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych była podobna jak w grupie placebo (schizofrenia: 7,8% w przypadku kwetiapiny i 8,0% w przypadku placebo; epizody manii w chorobie dwubiegunowej: 11,2% w przypadku kwetiapiny i 11,4% w przypadku placebo).²¹

Natomiast w krótkotrwałych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi i epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej objawy pozapiramidowe stwierdzano częściej u pacjentów leczonych kwetiapiną niż u pacjentów otrzymujących placebo.²²

• W badaniach dotyczących epizodów depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie stosującej kwetiapinę w porównaniu do 3,8% w grupie placebo²³
• W badaniach dotyczących dużych zaburzeń depresyjnych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% dla kwetiapiny i 3,2% dla placebo²⁴
• W badaniu u pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 9,0% w grupie przyjmującej kwetiapinę i 2,3% w grupie placebo²⁵

Warto podkreślić, że w badaniach dotyczących zarówno epizodów depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej, jak i ciężkich zaburzeń depresyjnych, częstość występowania poszczególnych objawów pozapiramidowych, takich jak: akatyzja, zaburzenia pozapiramidowe, drżenia, dyskinezja, dystonia, niepokój, mimowolne skurcze mięśni, nadaktywność psychoruchowa i sztywność mięśni nie przekroczyła 4% w żadnej z badanych grup.²⁶

Zmiana masy ciała

W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo (trwających od 3 do 8 tygodni) z ustalonymi dawkami kwetiapiny (50-800 mg/dobę) zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie masy ciała:²⁷

• Dawka 50 mg/dobę: średni wzrost o 0,8 kg
• Dawka 600 mg/dobę: średni wzrost o 1,4 kg
• Dawka 800 mg/dobę: nieco mniejszy wzrost niż przy dawce 600 mg/dobę
• Placebo: średni wzrost o 0,2 kg

Odsetek pacjentów leczonych kwetiapiną, u których masa ciała zwiększyła się o ≥7%, wyniósł od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% dla dawki dobowej 400 mg (z mniejszym wzrostem dla dawek dobowych 600 i 800 mg), w porównaniu z 3,7% dla pacjentów otrzymujących placebo.²⁸

W badaniu porównującym zastosowanie litu z kwetiapiną do połączenia kwetiapiny z placebo, większy odsetek pacjentów stosujących terapię skojarzoną kwetiapiny z litem (8,0%) uzyskał pod koniec leczenia przyrost masy ciała ≥7% niż w grupie pacjentów przyjmujących kwetiapinę z placebo (4,7%).²⁹

W dłuższych badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania nawrotom, obejmujących fazę otwartą (trwającą od 4 do 36 tygodni) oraz fazę randomizacji, zaobserwowano następujące zmiany masy ciała:³⁰

• Pacjenci stosujący kwetiapinę:
  • Średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym: 2,56 kg
  • Średnie zwiększenie masy ciała do 48 tygodnia okresu randomizacji (w porównaniu z wyjściowym okresem otwartym): 3,22 kg
• Pacjenci zrandomizowani do stosowania placebo:
  • Średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym: 2,39 kg
  • Średnie zwiększenie masy ciała do 48 tygodnia okresu randomizacji (w porównaniu z wyjściowym okresem otwartym): 0,89 kg

Bezpieczeństwo u osób starszych z otępieniem

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość działań niepożądanych mózgowo-naczyniowych na 100 pacjentolat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niż w grupie placebo.³¹

Wpływ na liczbę neutrofili

W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofili ≥1,5 x 10⁹/l, częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby neutrofili na poziomie <1,5 x 10⁹/l wynosiła 1,9% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę i 1,3% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość zmiany w granicach >0,5 do <1,0 x 10⁹/l była taka sama (0,2%) u pacjentów leczonych kwetiapiną i u osób otrzymujących placebo.³²

We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z aktywnym komparatorem) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofili ≥1,5 x 10⁹/l, częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby neutrofili na poziomie <1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9%, a na poziomie <0,5 x 10⁹/l wynosiła 0,21% u pacjentów leczonych kwetiapiną.³³

Wpływ na funkcję tarczycy

Podczas leczenia kwetiapiną występowało zależne od dawki zmniejszenie stężenia hormonu tarczycy. Częstość zmian stężenia TSH wynosiła 3,2% dla kwetiapiny i 2,7% dla placebo. Znaczące pod względem klinicznym zmiany stężenia T₃ lub T₄ i TSH w tych badaniach były rzadkie, a obserwowane zmiany stężenia hormonów tarczycy nie powodowały objawowej niedoczynności tarczycy.³⁴

Redukcja całkowitej i wolnej T4 była największa w pierwszych sześciu tygodniach stosowania kwetiapiny; podczas długoterminowego leczenia nie zaobserwowano dalszego spadku tych wartości. W około 2/3 wszystkich przypadków przerwanie stosowania kwetiapiny miało związek z ustąpieniem skutków działania na stężenie całkowitej i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania leczenia.³⁵

Ocena wpływu na zaćmę/zmętnienie soczewki

W badaniach klinicznych porównujących możliwość wywoływania zaćmy przez kwetiapinę (200–800 mg/dobę) i rysperydon (2–8 mg) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi, odsetek chorych z większym stopniem zmętnienia soczewek nie był wyższy w grupie leczonej kwetiapiną (4%) niż w grupie otrzymującej rysperydon (10%). Obserwacja dotyczyła pacjentów otrzymujących badane leki przez okres co najmniej 21 miesięcy.³⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny oceniano w kilku badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży:³⁷

• 3-tygodniowe badanie z kontrolą placebo dotyczące leczenia manii (n=284 pacjentów z USA, w wieku 10-17 lat), przy czym u około 45% populacji pacjentów zdiagnozowano także ADHD
• 6-tygodniowe badanie z kontrolą placebo dotyczące leczenia schizofrenii (n=222 pacjentów, w wieku 13-17 lat)

W obu badaniach wykluczono pacjentów ze stwierdzonym brakiem reakcji na kwetiapinę. Leczenie kwetiapiną rozpoczęto od dawki 50 mg/dobę, którą w drugim dniu zwiększono do 100 mg/dobę. Następnie dawkę stopniowo zwiększano do dawki docelowej (mania 400–600 mg/dobę; schizofrenia 400–800 mg/dobę) poprzez dodawanie 100 mg/dobę, podawanych w dwóch lub trzech dawkach.³⁸

Mania u dzieci i młodzieży

W badaniu dotyczącym manii różnica w zmianie średniej najmniejszych kwadratów (LSM) dla ogólnego wyniku w skali YMRS (substancja aktywna minus placebo) w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła –5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i –6,56 dla kwetiapiny w dawce 600 mg/dobę.³⁹

Wskaźnik odpowiedzi (poprawa w skali YMRS ≥50%) wyniósł 64% dla grupy leczonej kwetiapiną w dawce 400 mg/dobę, 58% dla grupy leczonej kwetiapiną w dawce 600 mg/dobę i 37% w grupie przyjmującej placebo.⁴⁰

Schizofrenia u dzieci i młodzieży

W badaniu dotyczącym schizofrenii różnica w zmianie średniej najmniejszych kwadratów (LSM) dla ogólnego wyniku w skali PANSS (substancja aktywna minus placebo) w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła –8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i –9,29 dla kwetiapiny w dawce 800 mg/dobę.⁴¹

Pod względem odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, zdefiniowaną jako ≥30% redukcja ogólnego wyniku w skali PANSS w stosunku do wartości wyjściowej, nie wykazano przewagi kwetiapiny ani w małej dawce (400 mg/dobę), ani w dużej dawce (800 mg/dobę) nad placebo.⁴²

Zarówno w przypadku manii, jak i schizofrenii, wyższe dawki dawały niższe liczbowo odsetki odpowiedzi.⁴³

Depresja w chorobie dwubiegunowej u dzieci i młodzieży

W trzecim, krótkotrwałym, randomizowanym badaniu z kontrolą placebo dotyczącym monoterapii kwetiapiną depresji w chorobie dwubiegunowej u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) skuteczność stosowania kwetiapiny nie została potwierdzona.⁴⁴

Nie są dostępne dane dotyczące podtrzymania działania ani zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.⁴⁵

Bezpieczeństwo kliniczne u dzieci i młodzieży

W opisanych powyżej krótkotrwałych badaniach klinicznych u dzieci z kontrolą placebo, częstość występowania działań niepożądanych była następująca:⁴⁶

W przedłużonej obserwacyjnej fazie badania dotyczącego depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej wystąpiły 2 przypadki prób samobójczych u dwóch pacjentów, z których jeden przyjmował kwetiapinę w trakcie zdarzenia.⁴⁷

Długoterminowe bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z 26-tygodniowego otwartego badania stanowiącego kontynuację badań krótkoterminowych (n=380 pacjentów), w których zastosowano zmienne dawki kwetiapiny (od 400 do 800 mg/dobę). W badaniu tym odnotowano:⁴⁸

• Wzrost ciśnienia krwi u dzieci i młodzieży
• Zwiększenie apetytu u dzieci i młodzieży występowało częściej niż u pacjentów dorosłych
• Objawy pozapiramidowe u dzieci i młodzieży występowały częściej niż u pacjentów dorosłych
• Podwyższone stężenie prolaktyny w surowicy u dzieci i młodzieży zgłaszano częściej niż u pacjentów dorosłych

W odniesieniu do masy ciała, jako miernik istotnej klinicznie zmiany przyjęto zwiększenie wskaźnika BMI (po uwzględnieniu prawidłowego wzrostu w dłuższym czasie) o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego od wartości wyjściowej. Kryterium to spełniło 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni.⁴⁹