Właściwości farmakodynamiczne kwetiapiny – mechanizm działania

Kwetiapina, substancja czynna leku Kventiax SR, to atypowy lek przeciwpsychotyczny należący do grupy farmakoterapeutycznej diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (kod ATC: N05AH04). Mechanizm działania kwetiapiny opiera się na jej zdolności do oddziaływania na liczne receptory neuroprzekaźników w mózgu. Zarówno kwetiapina, jak i jej aktywny metabolit – norkwetiapina, wykazują powinowactwo do receptorów serotoninergicznych (5HT2) oraz dopaminergicznych (D1 i D2).¹

Charakterystyczną cechą kwetiapiny, odróżniającą ją od klasycznych leków przeciwpsychotycznych, jest selektywne działanie antagonistyczne względem receptorów 5HT2, które przeważa nad antagonizmem wobec receptorów D2. Ta właściwość jest prawdopodobnie odpowiedzialna za przeciwpsychotyczne działanie kliniczne kwetiapiny oraz niski odsetek występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi.²

Profil receptorowy kwetiapiny i norkwetiapiny obejmuje również:

• Brak zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych
• Duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych
• Duże powinowactwo do receptorów α1-adrenergicznych
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów α2-adrenergicznych

Kwetiapina wykazuje minimalne lub brak powinowactwa do receptorów muskarynowych, podczas gdy norkwetiapina charakteryzuje się umiarkowanym do dużego powinowactwem do tych receptorów, co może tłumaczyć jej działanie przeciwcholinergiczne.³

Dodatkowo, hamowanie przez norkwetiapinę czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz jej częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny jako leku przeciwdepresyjnego.⁴

Badania farmakodynamiczne kwetiapiny

W testach aktywności przeciwpsychotycznej kwetiapina wykazuje skuteczność w modelach eksperymentalnych, takich jak test odruchu unikania. Substancja ta hamuje działanie agonistów dopaminy, co potwierdzają zarówno badania behawioralne, jak i elektrofizjologiczne. Zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy stanowi neurochemiczny marker blokady receptorów D2.⁵

Badania przedkliniczne oceniające ryzyko wywołania objawów pozapiramidowych wskazują, że kwetiapina ma właściwości atypowe, które odróżniają ją od klasycznych leków przeciwpsychotycznych. Istotne różnice w działaniu kwetiapiny obejmują:

• Brak wywoływania nadwrażliwości receptorów D2 podczas długotrwałego stosowania
• Jedynie słabe działanie kataleptyczne przy dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2
• Selektywne hamowanie przewodnictwa w neuronach układu limbicznego, powodujące blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego, bez wpływu na neurony dopaminergiczne układu nigrostriatalnego
• Minimalne wywoływanie objawów dystonii zarówno po ostrym, jak i długotrwałym podawaniu leku

Te właściwości farmakodynamiczne tłumaczą niskie ryzyko występowania objawów pozapiramidowych podczas terapii kwetiapiną.⁶

Skuteczność kliniczna w poszczególnych wskazaniach

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Skuteczność kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych:

• 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo wśród pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii
• Badaniu klinicznym kontrolowanym aktywnym komparatorem u pacjentów ze stabilną schizofrenią, w którym dotychczasową terapię kwetiapiną o natychmiastowym uwalnianiu zamieniono na formę o przedłużonym uwalnianiu

W badaniu kontrolowanym placebo, pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana punktacji w skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale). Stosowanie kwetiapiny w dawkach 400 mg, 600 mg i 800 mg na dobę skutkowało istotną statystycznie poprawą objawów psychotycznych w porównaniu z placebo, przy czym dawki 600 mg i 800 mg wykazywały silniejsze działanie niż dawka 400 mg.⁷

W badaniu oceniającym zmianę leczenia z kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu na postać o przedłużonym uwalnianiu, pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których wystąpił brak skuteczności leczenia. Wyniki wykazały, że u pacjentów ze stabilną schizofrenią skuteczność terapeutyczna utrzymywała się po zmianie na równoważną dawkę dobową kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu podawaną raz na dobę.⁸

Długoterminowe badanie kliniczne u pacjentów ze stabilną schizofrenią wykazało, że kwetiapina w formie tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest bardziej skuteczna niż placebo w zapobieganiu nawrotom. Po 16 tygodniach terapii podtrzymującej, pacjenci byli randomizowani do grupy przyjmującej kwetiapinę lub placebo. Szacowane ryzyko nawrotu po 6 miesiącach leczenia wynosiło 14,3% w grupie leczonej kwetiapiną w porównaniu do 68,2% w grupie placebo. Średnia dawka stosowana w badaniu wynosiła 669 mg.⁹

Skuteczność w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych:

Leczenie epizodów maniakalnych:

• W dwóch badaniach klinicznych kwetiapina w monoterapii wykazała większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych po 3 i 12 tygodniach leczenia
• W dodatkowym 3-tygodniowym badaniu kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (w dawkach 400-800 mg/dobę, średnio 600 mg/dobę) również wykazała znamiennie większą skuteczność niż placebo
• Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w leczeniu skojarzonym z walproinianem sodu lub solami litu w leczeniu ostrych epizodów maniakalnych są ograniczone, jednak takie połączenia były dobrze tolerowane

Badania kliniczne wykazały efekt addycyjny terapii skojarzonej po 3 tygodniach, natomiast drugie badanie nie potwierdziło takiego efektu po 6 tygodniach leczenia.¹⁰

Leczenie epizodów depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym:

• W badaniu klinicznym u pacjentów z epizodem depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym I lub II typu, kwetiapina w dawce 300 mg/dobę wykazała większą skuteczność niż placebo w zmniejszaniu punktacji w skali MADRS
• W 4 dodatkowych badaniach z 8-tygodniową terapią u pacjentów z depresją w przebiegu zaburzeń dwubiegunowych typu I i II, kwetiapina w dawkach 300 mg i 600 mg była znamiennie skuteczniejsza niż placebo w zakresie poprawy w skali MADRS i osiągnięcia odpowiedzi klinicznej (≥50% poprawa punktacji)
• Nie stwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi pomiędzy dawkami 300 mg i 600 mg

Przedłużone obserwacje tych badań wykazały, że długotrwałe leczenie pacjentów, którzy odpowiedzieli na terapię kwetiapiną, było skuteczniejsze niż placebo w odniesieniu do objawów depresji, choć nie odnośnie objawów manii.¹¹

Zapobieganie nawrotom w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym:

• W dwóch badaniach klinicznych oceniających kwetiapinę w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój, terapia skojarzona wykazała większą skuteczność niż monoterapia lekami stabilizującymi nastrój w wydłużaniu czasu do nawrotu objawów zaburzeń nastroju (maniakalnych, mieszanych lub depresyjnych)
• W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu klinicznym połączenie kwetiapiny z solami litu wykazało większą skuteczność niż połączenie z placebo, z różnicą 2,8 punktu w skali YMRS oraz wyższym odsetkiem odpowiedzi (79% vs 68%)
• W długoterminowym badaniu (do 2 lat) kwetiapina była skuteczniejsza niż placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I

Zmiany nastroju obserwowano u 22,5% pacjentów w grupie przyjmującej kwetiapinę, 51,5% w grupie placebo i 26,1% w grupie leczonej solami litu. Nie wykazano, aby zmiana terapii z kwetiapiny na lit prowadziła do wydłużenia czasu do nawrotu w porównaniu z kontynuowaniem leczenia kwetiapiną.¹²

Skuteczność w dużej depresji (MDD)

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu dużej depresji została potwierdzona w dwóch krótkotrwałych (6-tygodniowych) badaniach klinicznych u pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedniej reakcji na co najmniej jeden lek przeciwdepresyjny. Kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 150 mg i 300 mg na dobę, stosowana jako terapia wspomagająca do aktualnego leczenia przeciwdepresyjnego (amitryptylina, bupropion, cytalopram, duloksetyna, escytalopram, fluoksetyna, paroksetyna, sertralina lub wenlafaksyna), wykazała przewagę nad monoterapią lekiem przeciwdepresyjnym w łagodzeniu objawów depresyjnych. Było to mierzone poprawą punktacji w skali MADRS o 2-3,3 punktu w porównaniu z placebo.¹³

Nie przeprowadzono badań oceniających długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo terapii wspomagającej kwetiapiną u pacjentów z MDD. Należy podkreślić, że kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest wskazana wyłącznie do stosowania jako terapia wspomagająca w leczeniu dużej depresji.

Przeprowadzono także badania monoterapii kwetiapiną w MDD, które wykazały jej skuteczność:

• W trzech z czterech krótkotrwałych badań (do 8 tygodni) kwetiapina w dawkach 50 mg, 150 mg i 300 mg/dobę wykazała lepszą skuteczność niż placebo w łagodzeniu objawów depresyjnych (zmiana punktacji MADRS o 2-4 punkty względem placebo)
• W badaniu zapobiegania nawrotom u pacjentów ustabilizowanych przez co najmniej 12 tygodni na monoterapii kwetiapiną, częstość nawrotów wynosiła 14,2% w grupie kwetiapiny vs 34,4% w grupie placebo
• W 9-tygodniowym badaniu u osób w podeszłym wieku (66-89 lat) z dużą depresją, kwetiapina w dawkach 50-300 mg/dobę wykazała większą skuteczność niż placebo (poprawa punktacji MADRS o 7,54 punktu)

Średnia dawka dobowa kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku wynosiła 160 mg.¹⁴

Bezpieczeństwo kliniczne kwetiapiny

Objawy pozapiramidowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych była podobna do obserwowanej w grupie placebo (schizofrenia: 7,8% vs 8,0%; epizody maniakalne: 11,2% vs 11,4%).¹⁵

Natomiast w badaniach dotyczących depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych i dużej depresji (MDD) obserwowano wyższy odsetek objawów pozapiramidowych u pacjentów leczonych kwetiapiną niż w grupie placebo:

• Depresja w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych: 8,9% kwetiapina vs 3,8% placebo
• Monoterapia w dużej depresji: 5,4% kwetiapina vs 3,2% placebo
• Monoterapia u osób w podeszłym wieku z dużą depresją: 9,0% kwetiapina vs 2,3% placebo

W żadnej z badanych grup częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżeń, dyskinezy, dystonii, niepokoju ruchowego, mimowolnych skurczów mięśni, hiperaktywności psychoruchowej i sztywności mięśni) nie przekroczyła 4%.¹⁶

Wpływ na masę ciała

W krótkotrwałych badaniach klinicznych (3-8 tygodni) z zastosowaniem stałych dawek kwetiapiny (od 50 mg do 800 mg na dobę) zaobserwowano średnie zwiększenie masy ciała od 0,8 kg dla dawki 50 mg/dobę do 1,4 kg dla dawki 600 mg/dobę, w porównaniu ze średnim zwiększeniem o 0,2 kg u pacjentów otrzymujących placebo. Odsetek pacjentów, u których masa ciała zwiększyła się o ≥7%, wynosił od 5,3% dla dawki 50 mg/dobę do 15,5% dla dawki 400 mg/dobę.¹⁷

W badaniu klinicznym oceniającym terapię skojarzoną kwetiapiny z solami litu zaobserwowano, że zwiększenie masy ciała o ≥7% na koniec leczenia wystąpiło u większego odsetka pacjentów otrzymujących dodatkowo sole litu (8,0%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi dodatkowo placebo (4,7%).¹⁸

W długotrwałych badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom u pacjentów stosujących kwetiapinę zaobserwowano średnie zwiększenie masy ciała o 2,56 kg w okresie otwartym leczenia. Do 48 tygodnia okresu randomizowanego średnie zwiększenie masy ciała wynosiło 3,22 kg w porównaniu z wyjściowym okresem otwartym. U pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,39 kg, a przed upływem 48 tygodnia leczenia wynosiło 0,89 kg w porównaniu z wartością wyjściową.¹⁹

Wpływ na parametry hematologiczne

W kontrolowanych badaniach klinicznych kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, częstość wystąpienia zmniejszenia liczby neutrofilów <1,5 x 10⁹/l wynosiła 1,9% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę w porównaniu z 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość wystąpienia zmniejszenia liczby neutrofilów do przedziału >0,5-<1,0 x 10⁹/l była taka sama (0,2%) u pacjentów leczonych kwetiapiną, jak u pacjentów otrzymujących placebo.²⁰

We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z porównaniem względem innego leku) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, częstość wystąpienia liczby neutrofilów <1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9%, a <0,5 x 10⁹/l wynosiła 0,21%.²¹

Wpływ na hormony tarczycy

Z leczeniem kwetiapiną związane jest zależne od dawki zmniejszenie stężeń hormonów tarczycy. Częstość występowania tego zmniejszenia wynosiła 3,2% w przypadku kwetiapiny w porównaniu do 2,7% w przypadku placebo. Częstość występowania istotnych klinicznie zmniejszeń stężeń zarówno T3 lub T4 oraz TSH była niska. Obserwowane zmiany poziomów hormonów tarczycy nie były związane z klinicznie objawową niedoczynnością tarczycy.²²

Zmniejszenie całkowitej oraz wolnej T4 było maksymalne w pierwszych sześciu tygodniach leczenia kwetiapiną, bez dalszego zmniejszania się w toku leczenia długookresowego. W około 2/3 wszystkich przypadków zaprzestanie leczenia kwetiapiną skutkowało odwróceniem efektu leku na poziom całkowitej i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania leczenia.²³

Wpływ na soczewkę oka

W badaniu klinicznym oceniającym możliwość wywoływania zaćmy przez kwetiapinę (200-800 mg/dobę) w porównaniu z rysperydonem (2-8 mg/dobę) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym, odsetek pacjentów ze zwiększonym stopniem zmętnienia soczewki nie był większy w przypadku kwetiapiny (4%) niż rysperydonu (10%), przy ekspozycji na lek wynoszącej co najmniej 21 miesięcy.²⁴

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo kwetiapiny badano w dwóch kluczowych badaniach:

• 3-tygodniowe badanie kontrolowane placebo w leczeniu zaburzeń maniakalnych u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=284, około 45% miało współistniejące ADHD)
• 6-tygodniowe badanie kontrolowane placebo w leczeniu schizofrenii u pacjentów w wieku 13-17 lat (n=222)

W obu badaniach wykluczono pacjentów, u których wcześniej stwierdzono brak odpowiedzi na kwetiapinę. Dawkowanie rozpoczynano od 50 mg/dobę, następnie zwiększano do dawek docelowych: 400-600 mg/dobę w zaburzeniach maniakalnych i 400-800 mg/dobę w schizofrenii, podawanych w 2-3 dawkach podzielonych.²⁵

Wyniki tych badań wykazały, że:

W zaburzeniach maniakalnych:

• Różnica zmian w punktacji YMRS (Young Mania Rating Scale) względem wartości wyjściowej wynosiła -5,21 punktu dla dawki 400 mg/dobę i -6,56 punktu dla dawki 600 mg/dobę w porównaniu z placebo
• Odsetki odpowiedzi (poprawa YMRS ≥50%) wynosiły 64% dla dawki 400 mg/dobę, 58% dla dawki 600 mg/dobę i 37% w grupie placebo

W schizofrenii:

• Różnica zmian w punktacji PANSS wynosiła -8,16 punktu dla dawki 400 mg/dobę i -9,29 punktu dla dawki 800 mg/dobę w porównaniu z placebo
• Żadna z dawek nie wykazała przewagi nad placebo pod względem odsetka pacjentów osiągających odpowiedź kliniczną (definiowaną jako ≥30% redukcja punktacji w skali PANSS)

W obu wskazaniach stosowanie większych dawek skutkowało liczbowo mniejszym odsetkiem odpowiedzi.²⁶

W trzecim badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u dzieci i młodzieży (10-17 lat) z depresją w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych nie wykazano skuteczności leczenia.²⁷

Nie są dostępne dane dotyczące utrzymania efektu leczenia lub zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.²⁸

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

W krótkoterminowych badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży zaobserwowano następujące wskaźniki bezpieczeństwa:

W przedłużonej fazie obserwacji po badaniu dotyczącym depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych zaobserwowano dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u dwóch pacjentów, z których jeden przyjmował kwetiapinę w momencie zdarzenia.²⁹

W długoterminowym 26-tygodniowym otwartym przedłużeniu badań ostrych (n=380) zaobserwowano dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa. U dzieci i młodzieży raportowano:

• Zwiększenie ciśnienia tętniczego
• Zwiększone łaknienie
• Objawy pozapiramidowe
• Zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy – występujące częściej niż u dorosłych

Jeśli chodzi o przyrost masy ciała w dłuższym okresie, jako miarę klinicznie istotnej zmiany przyjęto zwiększenie wskaźnika BMI o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego. Kryterium to spełniło 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni.³⁰