Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny

Lek Kventiax SR zawierający substancję czynną kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie terapeutyczne i schemat dawkowania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis farmakokinetyki tego leku z uwzględnieniem kluczowych parametrów.¹

Wchłanianie

Kwetiapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. W przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu (Kventiax SR) maksymalne stężenie kwetiapiny i jej aktywnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu (Tmax) jest osiągane po około 6 godzinach od podania. Istotnym jest fakt, że maksymalne stężenie molowe aktywnego metabolitu – norkwetiapiny, w stanie stacjonarnym stanowi około 35% wartości uzyskiwanych dla kwetiapiny.²

Farmakokinetyka zarówno kwetiapiny, jak i norkwetiapiny wykazuje charakter liniowy i proporcjonalny do dawki aż do maksymalnej dawki 800 mg podawanej raz na dobę. Porównując preparaty o przedłużonym uwalnianiu (podawane raz na dobę) z tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu (podawanymi w dwóch dawkach podzielonych) o tej samej dawce dobowej, obserwuje się porównywalne wartości pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC). Jednakże maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w stanie stacjonarnym jest o 13% mniejsze w przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Ponadto, pole pod krzywą AUC norkwetiapiny jest o 18% mniejsze w przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu do tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.³

Wpływ pokarmu na biodostępność

Badania dotyczące wpływu pokarmu na biodostępność kwetiapiny wykazały, że pokarm bogaty w tłuszcze istotnie wpływa na parametry farmakokinetyczne kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, powodując:

• Zwiększenie Cmax o około 50%
• Zwiększenie AUC o około 20%

Należy podkreślić, że nie można wykluczyć jeszcze większego wpływu posiłków wysokotłuszczowych na właściwości farmakokinetyczne produktu. Dla porównania, lekki posiłek nie wywierał znaczącego wpływu na wartości Cmax ani AUC kwetiapiny. Z tego względu zaleca się przyjmowanie tabletek o przedłużonym uwalnianiu Kventiax SR raz na dobę bez pokarmu.⁴

Dystrybucja

Kwetiapina wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza – około 83%, co może mieć znaczenie w kontekście potencjalnych interakcji lekowych występujących na poziomie wiązania z białkami.⁵

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny zaobserwowano, że mniej niż 5% podanej substancji jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem lub kałem, co wskazuje na rozległe przemiany metaboliczne.⁶

Badania in vitro wykazały, że głównym izoenzymem cytochromu P450 uczestniczącym w metabolizmie kwetiapiny jest CYP3A4. Również norkwetiapina, główny aktywny metabolit, powstaje i jest metabolizowana głównie przy udziale CYP3A4. Istotne jest, że kwetiapina i jej metabolity (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitorami aktywności ludzkich izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4.⁷

Zahamowanie aktywności cytochromu P450 in vitro występuje wyłącznie przy stężeniach około 5-50 razy większych niż stężenia terapeutyczne obserwowane u ludzi przyjmujących dawki w zakresie od 300 mg do 800 mg na dobę. Na podstawie tych wyników można stwierdzić, że jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromu P450.⁸

Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że kwetiapina może pobudzać enzymy cytochromu P450, jednak w badaniach klinicznych ukierunkowanych na interakcje u pacjentów z psychozami nie obserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.⁹

Eliminacja

Okresy półtrwania w fazie eliminacji (t₁/₂) kwetiapiny i norkwetiapiny wynoszą odpowiednio około 7 i 12 godzin. Około 73% leku znaczonego radioizotopem jest wydalane w moczu, a 21% w kale, przy czym mniej niż 5% całkowitej wydalanej radioaktywności pochodzi z niezmienionej substancji leku. Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego metabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu wynosi mniej niż 5%.<sup data-drug="Kventiax SR" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Okresy półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynoszą odpowiednio około 7 i 12 godzin. Około 73% leku znaczonego radioizotopem jest wydalane w moczu a 21% w kale, przy czym mniej niż 5% całkowitej wydalanej radioaktywności pochodzi z substancji leku w postaci niezmienionej. Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego u ludzi metabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu wynosi 10

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Zależność od płci

Nie wykazano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych kwetiapiny między mężczyznami a kobietami.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmienione parametry farmakokinetyczne kwetiapiny. Średni klirens leku jest zmniejszony o około 30-50% w porównaniu z osobami dorosłymi w wieku 18-65 lat. Ta zmiana może wymagać dostosowania dawkowania w tej grupie pacjentów.¹²

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25%. Należy jednak podkreślić, że poszczególne wartości klirensu u tych pacjentów mieściły się w prawidłowym zakresie, co może sugerować, że w przypadku większości pacjentów z zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki może nie być konieczna.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Biorąc pod uwagę, że kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmiany w farmakokinetyce leku. Średni klirens kwetiapiny w osoczu zmniejsza się o około 25% u osób z rozpoznanymi zaburzeniami czynności wątroby (stabilna marskość alkoholowa wątroby). Konsekwencją tego zjawiska jest zwiększenie stężenia kwetiapiny w osoczu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne dostosowanie dawki leku.¹⁴

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dla dzieci i młodzieży dotyczą stosowania tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Pochodzą one z badań przeprowadzonych z udziałem 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz 12 nastolatków, którzy byli leczeni kwetiapiną w stałej dawce 400 mg podawanej 2 razy na dobę. W stanie stacjonarnym znormalizowane względem dawki stężenie kwetiapiny w osoczu u dzieci i młodzieży (10-17 lat) było na ogół podobne do obserwowanego u dorosłych, chociaż wartości Cmax u dzieci osiągały górne granice zakresu obserwowanego u dorosłych.¹⁵

W porównaniu z dorosłymi, wartości AUC i Cmax aktywnego metabolitu norkwetiapiny były większe:

• U dzieci w wieku 10-12 lat: AUC większe o około 62%, Cmax większe o około 49%
• U młodzieży w wieku 13-17 lat: AUC większe o około 28%, Cmax większe o około 14%

Należy podkreślić, że nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży.¹⁶