Właściwości farmakodynamiczne leku Kventiax SR – Mechanizm działania

Kwetiapina, substancja czynna leku Kventiax SR, należy do grupy atypowych leków przeciwpsychotycznych (kod ATC: N05AH04; diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny). Jej działanie farmakologiczne opiera się na interakcji z wieloma receptorami neuroprzekaźników. Zarówno kwetiapina, jak i jej aktywny metabolit – norkwetiapina, wykazują powinowactwo do różnych receptorów w ośrodkowym układzie nerwowym.Szczególnie istotne jest ich działanie na receptory serotoninergiczne (5HT2) oraz dopaminergiczne (D1 i D2). Uważa się, że to właśnie wybiórczy antagonizm wobec receptorów 5HT2 w porównaniu z receptorami D2 odpowiada za przeciwpsychotyczne działanie kliniczne kwetiapiny oraz relatywnie niską częstość występowania pozapiramidowych działań niepożądanych.¹

Co istotne, kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, natomiast charakteryzują się dużym powinowactwem do receptorów histaminergicznych i α1-adrenergicznych oraz umiarkowanym powinowactwem do receptorów α2-adrenergicznych. Sama kwetiapina wykazuje niewielkie powinowactwo lub jego brak do receptorów muskarynowych, podczas gdy norkwetiapina charakteryzuje się umiarkowanym do dużego powinowactwem do tych receptorów, co może wyjaśniać działanie przeciwcholinergiczne leku. Dodatkowo, norkwetiapina poprzez hamowanie czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny jako leku przeciwdepresyjnego.²

Badania przedkliniczne działania kwetiapiny

W testach przedklinicznych kwetiapina wykazuje typową dla leków przeciwpsychotycznych aktywność. Hamuje działanie agonistów dopaminy, co potwierdzają badania behawioralne i elektrofizjologiczne. Zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2. Z badań przedklinicznych oceniających ryzyko wywołania objawów pozapiramidowych wynika, że kwetiapina, w przeciwieństwie do typowych leków przeciwpsychotycznych, wykazuje właściwości atypowe.³

Podczas długotrwałego stosowania kwetiapina nie wywołuje nadwrażliwości receptorów D2. W dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2 wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne. W trakcie przewlekłego stosowania kwetiapina wybiórczo hamuje przewodnictwo w neuronach układu limbicznego, wywołując blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego, nie wpływając jednocześnie na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego.⁴

Zarówno po ostrym, jak i długotrwałym podawaniu, kwetiapina w minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii u małp rodzaju Cebus uwrażliwionych na działanie haloperydolu lub nie otrzymujących wcześniej leków. Ta właściwość jest charakterystyczna dla atypowych leków przeciwpsychotycznych, które w mniejszym stopniu wpływają na układ pozapiramidowy.⁵

Skuteczność kliniczna kwetiapiny w różnych wskazaniach

Schizofrenia

Skuteczność kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w badaniach klinicznych. W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo wykazano, że stosowanie kwetiapiny w dawkach 400 mg, 600 mg i 800 mg na dobę skutkowało istotną statystycznie poprawą objawów psychotycznych w porównaniu z placebo. Działanie terapeutyczne było bardziej wyraźne przy zastosowaniu dawek 600 mg i 800 mg niż dawki 400 mg.⁶

W długotrwałym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z ustabilizowaną schizofrenią leczonych kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przez 16 tygodni, lek ten wykazał większą skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby niż placebo. Szacowane ryzyko nawrotu po 6 miesiącach leczenia wynosiło 14,3% w grupie leczonej kwetiapiną w porównaniu do 68,2% w grupie placebo. Średnia dawka kwetiapiny stosowana w tym badaniu wynosiła 669 mg. Co istotne, podczas długotrwałego stosowania kwetiapiny (do 9 miesięcy, mediana 7 miesięcy) nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych ani zwiększenia częstości występowania zespołu pozapiramidowego czy przyrostu masy ciała.⁷

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

W leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, kwetiapina stosowana w monoterapii wykazała większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych po 3 i 12 tygodniach leczenia. W 3-tygodniowym badaniu kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (w dawkach od 400 do 800 mg na dobę, średnia dawka 600 mg na dobę) również wykazała znamiennie większą skuteczność w porównaniu z placebo.⁸

W leczeniu epizodów depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym I lub II typu, kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 300 mg na dobę wykazała większą skuteczność niż placebo w zmniejszaniu łącznej punktacji w skali MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale). W dodatkowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, stosowanie kwetiapiny w dawkach 300 mg i 600 mg było znamiennie skuteczniejsze niż placebo w odniesieniu do poprawy według skali MADRS oraz odsetka pacjentów z odpowiedzią kliniczną.⁹

W badaniach dotyczących przeciwdziałania nawrotom u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, stosowanie kwetiapiny w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój (lit lub walproinian) wykazało większą skuteczność w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju w porównaniu do monoterapii lekami stabilizującymi nastrój. Kwetiapina była podawana w dawkach od 400 mg do 800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych.¹⁰

W długotrwałym badaniu (do 2 lat) oceniającym przeciwdziałanie nawrotom, kwetiapina okazała się skuteczniejsza od placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I. Zmiany nastrojów obserwowano u 22,5% pacjentów w grupie przyjmującej kwetiapinę, 51,5% w grupie placebo i 26,1% w grupie leczonej solami litu.¹¹

Ciężkie epizody depresyjne w MDD

W dwóch krótkoterminowych (6-tygodniowych) badaniach, które obejmowały pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na co najmniej jeden lek przeciwdepresyjny, kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 150 mg i 300 mg na dobę, stosowana jako terapia wspomagająca do leczenia przeciwdepresyjnego (amitryptylina, bupropion, cytalopram, duloksetyna, escytalopram, fluoksetyna, paroksetyna, sertralina lub wenlafaksyna), wykazała przewagę nad monoterapią lekiem przeciwdepresyjnym w łagodzeniu objawów depresyjnych, co oceniono na podstawie poprawy łącznej punktacji w skali MADRS.¹²

W badaniach dotyczących stosowania kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z dużą depresją, lek w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 50 mg, 150 mg i 300 mg na dobę wykazał lepszą skuteczność niż placebo w łagodzeniu objawów depresyjnych, co potwierdzono zmniejszeniem łącznej punktacji w skali MADRS.¹³

W badaniu z zastosowaniem monoterapii dotyczącym zapobiegania nawrotom, pacjenci z epizodami depresyjnymi ustabilizowani w fazie terapii otwartej kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przez co najmniej 12 tygodni, zostali zrandomizowani do grupy stosującej kwetiapinę raz na dobę lub placebo przez okres do 52 tygodni. Częstość nawrotów wynosiła 14,2% w grupie stosującej kwetiapinę oraz 34,4% w grupie placebo, co potwierdza skuteczność długotrwałego leczenia tym lekiem.¹⁴

Badanie przeprowadzone wśród pacjentów w podeszłym wieku (66-89 lat) bez choroby otępiennej, ale z dużą depresją, wykazało, że kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu dawkowana elastycznie w zakresie od 50 mg do 300 mg na dobę była skuteczniejsza niż placebo w ograniczaniu objawów depresyjnych. Średnia dawka dobowa kwetiapiny stosowana w tym badaniu wynosiła 160 mg.¹⁵

Bezpieczeństwo kliniczne kwetiapiny

Objawy pozapiramidowe

W krótkotrwałych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, skumulowana częstość występowania objawów pozapiramidowych była podobna w grupie stosującej kwetiapinę i w grupie placebo (odpowiednio 7,8% vs 8,0% w schizofrenii i 11,2% vs 11,4% w manii dwubiegunowej).¹⁶

Natomiast w badaniach dotyczących depresji (zarówno w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, jak i w dużej depresji) zaobserwowano większy odsetek objawów pozapiramidowych u pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu z placebo. W badaniach kontrolowanych placebo wśród pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie stosującej kwetiapinę w porównaniu do 3,8% w grupie placebo. W badaniach dotyczących dużej depresji, częstość ta wynosiła 5,4% dla kwetiapiny i 3,2% dla placebo.¹⁷

W populacji osób starszych częstość występowania objawów pozapiramidowych była wyższa – w krótkotrwałym badaniu u pacjentów w podeszłym wieku z dużą depresją objawów tych doświadczyło 9,0% pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu do 2,3% w grupie placebo.¹⁸

Przyrost masy ciała

W krótkotrwałych badaniach kontrolowanych placebo (trwających od 3 do 8 tygodni) z zastosowaniem stałych dawek kwetiapiny (od 50 mg do 800 mg na dobę) zaobserwowano średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną w zakresie od 0,8 kg dla dawki dobowej 50 mg do 1,4 kg dla dawki dobowej 600 mg, w porównaniu z 0,2 kg u pacjentów otrzymujących placebo. Odsetek pacjentów leczonych kwetiapiną, u których masa ciała zwiększyła się o ≥7% wyniósł od 5,3% (dawka 50 mg/dobę) do 15,5% (dawka 400 mg/dobę).¹⁹

W dłuższych badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania nawrotom zaobserwowano, że u pacjentów stosujących kwetiapinę średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,56 kg, a do 48 tygodnia okresu leczenia zrandomizowanego wzrosło do 3,22 kg w porównaniu z okresem wyjściowym. Natomiast u pacjentów otrzymujących placebo, po początkowym zwiększeniu masy ciała o 2,39 kg w okresie otwartym, do 48 tygodnia okresu leczenia zrandomizowanego przyrost ten wyniósł tylko 0,89 kg.²⁰

Parametry hematologiczne i endokrynologiczne

We wszystkich krótkotrwałych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, częstość wystąpienia neutropenii (<1,5 x 10⁹/l) wynosiła 1,9% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę w porównaniu z 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość zmniejszenia liczby neutrofilów do przedziału >0,5-<1,0 x 10⁹/l była taka sama (0,2%) zarówno u pacjentów leczonych kwetiapiną, jak i otrzymujących placebo.²¹

Leczenie kwetiapiną związane było z występowaniem zależnego od dawki zmniejszenia stężeń hormonów tarczycy. Częstość zmniejszenia stężeń wynosiła 3,2% dla kwetiapiny w porównaniu do 2,7% dla placebo. Częstość jednoczesnego, klinicznie istotnego zmniejszenia zarówno T3 lub T4, jak i TSH w badaniach była niska, a obserwowane zmiany poziomów hormonów tarczycy nie wiązały się z klinicznie objawową niedoczynnością tarczycy. Maksymalne zmniejszenie stężenia całkowitej oraz wolnej T4 występowało w pierwszych sześciu tygodniach leczenia kwetiapiną, bez dalszego zmniejszania się ich w toku dłuższej terapii. W około 2/3 przypadków zaprzestanie leczenia kwetiapiną skutkowało odwróceniem efektu na poziom całkowitej i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania leczenia.²²

Zaćma i zmętnienie soczewki

W badaniu klinicznym oceniającym możliwość wywoływania zaćmy przez kwetiapinę (200-800 mg na dobę) vs. rysperydon (2-8 mg na dobę) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym, odsetek pacjentów ze zwiększonym stopniem zmętnienia soczewki nie był większy w przypadku kwetiapiny (4%) niż rysperydonu (10%), w grupie pacjentów z ekspozycją na lek wynoszącą co najmniej 21 miesięcy.²³

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo kwetiapiny w leczeniu zaburzeń maniakalnych badane były w 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 284 pacjentów z USA w wieku 10-17 lat. Około 45% tej populacji miało dodatkowo rozpoznanie ADHD. Ponadto przeprowadzono 6-tygodniowe kontrolowane placebo badanie dotyczące leczenia schizofrenii u 222 pacjentów w wieku 13-17 lat.²⁴

W obu badaniach wykluczono pacjentów ze stwierdzonym brakiem odpowiedzi na stosowanie kwetiapiny. Leczenie rozpoczęto od dawki 50 mg/dobę, zwiększanej w 2. dniu do 100 mg/dobę, a następnie do dawki docelowej (zaburzenia maniakalne: 400-600 mg/dobę; schizofrenia: 400-800 mg/dobę) w przyrostach po 100 mg/dobę, podawanych w 2-3 dawkach podzielonych.²⁵

W badaniu dotyczącym zaburzeń maniakalnych różnica w poprawie objawów mierzona skalą YMRS (Young Mania Rating Scale) względem placebo wynosiła -5,21 dla kwetiapiny 400 mg/dobę i -6,56 dla dawki 600 mg/dobę. Odsetki odpowiedzi (poprawa w skali YMRS ≥50%) wynosiły 64% w grupie 400 mg/dobę, 58% w grupie 600 mg/dobę i 37% w grupie placebo.²⁶

W badaniu dotyczącym schizofrenii, różnica w poprawie mierzonej skalą PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) względem placebo wynosiła -8,16 dla kwetiapiny 400 mg/dobę i -9,29 dla dawki 800 mg/dobę. Nie wykazano jednak lepszej skuteczności niż placebo pod względem odsetka pacjentów osiągających odpowiedź (≥30% redukcja w skali PANSS) przy żadnej z badanych dawek.²⁷

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

W krótkotrwałych badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży, częstość występowania objawów pozapiramidowych w grupie przyjmującej kwetiapinę w porównaniu z placebo wynosiła odpowiednio: 12,9% vs 5,3% w badaniu dotyczącym schizofrenii, 3,6% vs 1,1% w badaniu dotyczącym zaburzeń maniakalnych oraz 1,1% vs 0% w badaniu depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.²⁸

Znaczącym problemem podczas stosowania kwetiapiny u młodszych pacjentów był przyrost masy ciała. Odsetek przypadków przyrostu masy ciała ≥7% względem wartości wyjściowej wynosił 17% vs 2,5% dla kwetiapiny vs placebo w badaniach schizofrenii i manii dwubiegunowej, oraz 13,7% vs 6,8% w badaniu depresji dwubiegunowej.²⁹

Odnotowano również przypadki zdarzeń związanych z zachowaniami samobójczymi. Odsetki takich zdarzeń w grupie stosującej kwetiapinę vs placebo wynosiły: 1,4% vs 1,3% w badaniu schizofrenii, 1,0% vs 0% w badaniu manii dwubiegunowej oraz 1,1% vs 0% w badaniu depresji dwubiegunowej.³⁰

W 26-tygodniowym otwartym przedłużeniu badań odnotowano dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa długoterminowego stosowania kwetiapiny. Zaobserwowano zwiększenie ciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży, a zwiększenie łaknienia, objawy pozapiramidowe i wzrost stężenia prolaktyny w surowicy występowały częściej niż u dorosłych pacjentów. Jako miarę klinicznie istotnej zmiany masy ciała przyjęto zwiększenie wskaźnika BMI o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego – kryterium to spełniło 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni.³¹