Właściwości farmakokinetyczne leku Kventiax SR

Poniższy artykuł przedstawia szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (Kventiax SR). Dane te są istotne dla zrozumienia procesów zachodzących w organizmie po podaniu leku, co ma bezpośredni wpływ na skuteczność terapeutyczną i bezpieczeństwo stosowania.¹

Wchłanianie

Kwetiapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. W przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu Kventiax SR, maksymalne stężenie zarówno kwetiapiny, jak i jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny osiągane jest po około 6 godzinach od przyjęcia leku (Tmax). W stanie stacjonarnym maksymalne stężenie molowe norkwetiapiny stanowi około 35% wartości uzyskiwanych dla substancji macierzystej.²

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny wykazuje charakter liniowy i proporcjonalny do dawki aż do 800 mg podawanej raz na dobę. Porównując tabletki o przedłużonym uwalnianiu (podawane raz na dobę) z tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu (podawanymi w dwóch dawkach podzielonych) w tej samej dawce dobowej, wykazano, że pole powierzchni pod krzywą (AUC) dla obu postaci jest porównywalne. Należy jednak zauważyć, że maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w stanie stacjonarnym jest w przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu o 13% mniejsze.³

Dodatkowo, w przypadku norkwetiapiny, przy porównaniu form o przedłużonym i natychmiastowym uwalnianiu, pole pod krzywą AUC jest mniejsze o 18% dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu.⁴

Wpływ pokarmu na biodostępność

Przeprowadzono specjalne badania oceniające wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Wykazano, że pokarm bogaty w tłuszcze powoduje statystycznie istotne zwiększenie zarówno Cmax jak i AUC kwetiapiny – odpowiednio o 50% i 20%. Nie można wykluczyć, że wpływ posiłków wysokotłuszczowych na produkt może być nawet większy. Z kolei lekki posiłek nie wywierał znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne kwetiapiny. W związku z powyższym, zaleca się przyjmowanie Kventiax SR raz na dobę bez pokarmu.⁵

Dystrybucja

Kwetiapina charakteryzuje się stosunkowo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 83%. Ta właściwość ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie oraz może wpływać na potencjalne interakcje z innymi lekami konkurującymi o te same miejsca wiązania.⁶

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny, w postaci niezmienionej wydalane jest z moczem lub kałem mniej niż 5% podanej substancji, co wskazuje na wysoką skuteczność procesów metabolicznych.⁷

Badania in vitro pokazały, że głównym izoenzymem układu cytochromu P450 odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny jest CYP3A4. Również główny aktywny metabolit – norkwetiapina – powstaje i ulega dalszym przemianom głównie przy udziale tego samego izoenzymu.⁸

Ustalono, że zarówno kwetiapina, jak i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) wykazują słabe właściwości inhibitorowe względem ludzkich izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Należy jednak podkreślić, że zahamowanie cytochromu CYP w warunkach in vitro zachodzi wyłącznie w stężeniach około 5 do 50 razy większych niż obserwowane u ludzi w zakresie dawek terapeutycznych (300-800 mg na dobę). W związku z tym mało prawdopodobne jest, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromu P450.⁹

Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że kwetiapina może potencjalnie pobudzać enzymy cytochromu P450. Jednak w celowanym badaniu interakcji u pacjentów z psychozami nie obserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny, co sugeruje, że ten efekt może nie mieć istotnego znaczenia klinicznego u ludzi.¹⁰

Eliminacja

Okresy półtrwania w fazie eliminacji dla kwetiapiny i norkwetiapiny wynoszą odpowiednio około 7 i 12 godzin. Takie wartości pozwalają na stosowanie leku raz na dobę, co jest dogodne dla pacjentów i może zwiększać współpracę w zakresie przestrzegania zaleceń terapeutycznych.¹¹

W procesie wydalania leku znaczący udział mają nerki, przez które eliminowane jest około 73% leku znaczonego radioizotopem. Pozostałe 21% jest wydalane z kałem. Warto zaznaczyć, że mniej niż 5% całkowitej wydalanej radioaktywności pochodzi z substancji leku w postaci niezmienionej. Dodatkowo ustalono, że średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego u ludzi metabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu wynosi mniej niż 5%.<sup data-drug="Kventiax SR" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Około 73% leku znaczonego radioizotopem jest wydalane w moczu a 21% w kale, przy czym mniej niż 5% całkowitej wydalanej radioaktywności pochodzi z substancji leku w postaci niezmienionej. Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego u ludzi metabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu wynosi 12

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Farmakokinetyka kwetiapiny nie wykazuje istotnych różnic pomiędzy kobietami a mężczyznami, co oznacza, że płeć nie ma znaczącego wpływu na dyspozycję leku w organizmie.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wyraźne zmiany w farmakokinetyce kwetiapiny. Średni klirens leku w tej grupie chorych jest około 30% do 50% mniejszy niż u osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat. Ta zmiana ma istotne znaczenie kliniczne i może wymagać dostosowania dawkowania u starszych pacjentów.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25%. Należy jednak podkreślić, że poszczególne wartości klirensu mieściły się w prawidłowym zakresie, co sugeruje relatywnie niewielki wpływ dysfunkcji nerek na farmakokinetykę leku. Wynika to prawdopodobnie z faktu, że metabolizm kwetiapiny zachodzi głównie w wątrobie, a jedynie niewielka ilość niezmienionego leku jest wydalana przez nerki.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stabilna marskość alkoholowa wątroby) średni klirens kwetiapiny w osoczu zmniejsza się o około 25%. Ponieważ kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, u tych pacjentów spodziewane jest zwiększenie stężenia kwetiapiny w osoczu. W związku z tym, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne dostosowanie dawki.¹⁶

Dzieci i młodzież

Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży pochodzą z badań wykonanych z udziałem 9 dzieci w wieku 10-12 lat i 12 pacjentów nastoletnich, leczonych kwetiapiną w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Pacjenci otrzymywali stałą dawkę 400 mg podawaną 2 razy na dobę.¹⁷

W stanie stacjonarnym, znormalizowane względem dawki stężenie w osoczu kwetiapiny u dzieci i młodzieży (od 10 do 17 lat) było na ogół podobne do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Zauważono jednak, że wartości Cmax u dzieci mieściły się w górnej części zakresu obserwowanego u dorosłych. Wartości AUC i Cmax aktywnego metabolitu, norkwetiapiny, były znacząco większe u młodszych pacjentów:

• U dzieci (10-12 lat): wartości AUC i Cmax norkwetiapiny były większe odpowiednio o 62% i 49% w porównaniu z pacjentami dorosłymi
• U młodzieży (13-17 lat): wartości AUC i Cmax norkwetiapiny były większe odpowiednio o 28% i 14% w porównaniu z pacjentami dorosłymi

Te różnice mogą mieć istotne znaczenie kliniczne i powinny być brane pod uwagę przy stosowaniu kwetiapiny w tej grupie wiekowej.¹⁸

Należy podkreślić, że brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (Kventiax SR) u dzieci i młodzieży. Wobec tego, stosowanie tej postaci leku w tej grupie wiekowej powinno być szczególnie rozważne i oparte na ekstrapolacji danych z postaci o natychmiastowym uwalnianiu.¹⁹

Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny i norkwetiapiny