Właściwości farmakodynamiczne
Kvelux SR 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne kwetiapiny

Kwetiapina, substancja czynna leku Kvelux SR, należy do grupy farmakoterapeutycznej atypowych leków przeciwpsychotycznych, pochodnych diazepiny, oksazepiny i tiazepiny (kod ATC: N05AH04). Lek charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania i szerokim zastosowaniem w leczeniu zaburzeń psychicznych, w tym schizofrenii i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.¹

Mechanizm działania

Kwetiapina oraz jej aktywny metabolit występujący w osoczu, norkwetiapina, wykazują złożone interakcje z wieloma receptorami neuroprzekaźnikowymi. Najważniejsze z nich obejmują:

• Powinowactwo do receptorów serotoninergicznych (5HT2)
• Powinowactwo do receptorów dopaminergicznych D1 i D2 w mózgu
• Duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych
• Duże powinowactwo do receptorów alfa-1-adrenergicznych
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów alfa-2-adrenergicznych

Szczególnie istotny jest fakt, że kwetiapina wykazuje działanie antagonistyczne na receptory 5HT2 i D2, przy czym powinowactwo do receptorów 5HT2 jest znacznie większe niż do D2. To właśnie tej właściwości przypisuje się jej przeciwpsychotyczne działanie przy jednoczesnym zmniejszonym ryzyku wywoływania pozapiramidowych działań niepożądanych w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi.²

Warto podkreślić, że kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują znaczącego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych. Kwetiapina ma niewielkie lub nie ma powinowactwa do receptorów muskarynowych, natomiast norkwetiapina wykazuje umiarkowane do dużego powinowactwo do kilku receptorów muskarynowych, co może tłumaczyć skutki działania przeciwcholinergicznego.³

Dodatkowo, norkwetiapina wykazuje działanie hamujące na transporter noradrenaliny oraz częściowe działanie agonistyczne wobec receptorów serotoninowych 5HT1A, co prawdopodobnie przyczynia się do skuteczności kwetiapiny jako leku przeciwdepresyjnego.⁴

Działania farmakodynamiczne

Kwetiapina wykazuje typową dla leków przeciwpsychotycznych aktywność w testach laboratoryjnych. Hamuje odruch unikania oraz aktywność agonistów dopaminy, co można zmierzyć metodami elektrofizjologicznymi lub przez obserwację zachowań. Zwiększa również stężenie metabolitów dopaminy, co stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2.⁵

W badaniach nieklinicznych oceniających ryzyko pozapiramidowych działań niepożądanych stwierdzono, że kwetiapina wykazuje profil atypowy, odmienny od typowych leków przeciwpsychotycznych. Ważne właściwości farmakodynamiczne kwetiapiny obejmują:

• Brak indukcji nadwrażliwości receptora D2 po długotrwałym stosowaniu
• Niewielkie działanie kataleptyczne w dawkach zapewniających skuteczną blokadę receptorów D2
• Wybiórcze powinowactwo do układu limbicznego po długotrwałym stosowaniu
• Hamowanie depolaryzacji w neuronach mezolimbicznych, ale nie w neuronach nigrostriatalnych zawierających dopaminę
• Minimalne wywoływanie dystonii zarówno przy podawaniu doraźnym, jak i długotrwałym

Te właściwości odróżniają kwetiapinę od klasycznych neuroleptyków i przyczyniają się do jej korzystnego profilu bezpieczeństwa, szczególnie w odniesieniu do działań niepożądanych związanych z układem pozapiramidowym.⁶

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Skuteczność kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu (SR) w leczeniu schizofrenii została dobrze udokumentowana. Przeprowadzono 6-tygodniowe badanie kontrolowane placebo u pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii. Wykazano, że stosowanie kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu w dawkach dobowych 400 mg, 600 mg oraz 800 mg wiązało się ze statystycznie istotnym zmniejszeniem objawów psychotycznych w porównaniu z placebo, ocenianych za pomocą skali PANSS (Positive and Negative Symptoms Scale). Należy podkreślić, że działanie dawek 600 mg oraz 800 mg było silniejsze niż dawki 400 mg.⁷

W kolejnym 6-tygodniowym badaniu z aktywną kontrolą wykazano, że u pacjentów, których stan ustabilizował się po zastosowaniu kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w dawce od 400 mg do 800 mg, skuteczność leczenia została zachowana po zmianie na kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu podawaną w równoważnej dawce dobowej raz na dobę.⁸

Długoterminowa skuteczność kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w zapobieganiu nawrotom schizofrenii została potwierdzona w badaniu u pacjentów w stabilnym stanie. Po 16 tygodniach leczenia podtrzymującego, kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu skuteczniej niż placebo zapobiegała nawrotom choroby. Szacowane ryzyko nawrotu po 6 miesiącach leczenia wynosiło 14,3% w grupie otrzymującej kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu wobec 68,2% w grupie placebo, przy średniej dawce 669 mg.⁹

Co istotne, długotrwałe leczenie kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu (do 9 miesięcy, mediana 7 miesięcy) nie wiązało się ze zwiększoną częstością działań niepożądanych związanych z objawami pozapiramidowymi ani ze zwiększeniem masy ciała.¹⁰

Zaburzenie afektywne dwubiegunowe

Kwetiapina wykazuje również wysoką skuteczność w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. W badaniach klinicznych udowodniono jej działanie zarówno w leczeniu epizodów maniakalnych, jak i epizodów depresyjnych w przebiegu tej choroby.

W dwóch badaniach u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich epizodami maniakalnymi wykazano większą skuteczność kwetiapiny stosowanej w monoterapii niż placebo pod względem ograniczenia objawów manii po 3 i 12 tygodniach. W dodatkowym 3-tygodniowym badaniu wykazano, że kwetiapina w postaci o przedłużonym uwalnianiu (w dawkach dobowych od 400 do 800 mg, średnio około 600 mg) była znacząco bardziej skuteczna niż placebo.¹¹

W leczeniu epizodów depresyjnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego I lub II typu, kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu w dawce 300 mg/dobę wykazała większą skuteczność niż placebo w zmniejszeniu objawów depresji ocenianych za pomocą skali Montgomery-Åsberg (MADRS).¹²

Szczególnie istotne w aspekcie praktyki klinicznej są wyniki badań długoterminowych. W dwóch badaniach oceniających skuteczność kwetiapiny w skojarzeniu z lekami stabilizującymi nastrój (litem lub walproinianem) w zapobieganiu nawrotom choroby u pacjentów z różnymi typami epizodów, wykazano, że leczenie skojarzone z kwetiapiną skuteczniej niż monoterapia lekami normotymicznymi wydłużało czas do nawrotu epizodu manii, depresji lub mieszanego. W tych badaniach kwetiapinę podawano dwa razy na dobę w całkowitej dawce dobowej 400 mg do 800 mg.¹³

Warto również zwrócić uwagę na wyniki 6-tygodniowego randomizowanego badania z zastosowaniem litu i kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu oraz placebo i kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrą manią. Wykazano, że różnica w średniej zmianie w odniesieniu do wartości wyjściowej w skali YMRS między pacjentami otrzymującymi dodatkowo lit a otrzymującymi dodatkowo placebo wyniosła 2,8, a różnica w odsetku odpowiedzi na leczenie wyniosła 11% (79% w grupie otrzymującej kwetiapinę i lit wobec 68% w grupie otrzymującej kwetiapinę i placebo).¹⁴

W długoterminowym badaniu (trwającym do 2 lat) oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I, kwetiapina skuteczniej niż placebo wydłużała czas do nawrotu któregokolwiek z epizodów (manii, depresji lub mieszanych). Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie związane z nastrojem, wynosiła 91 (22,5%) w grupie otrzymującej kwetiapinę, 208 (51,5%) w grupie placebo i 95 (26,1%) w grupie leczonej litem.¹⁵

Epizody ciężkiej depresji w przebiegu ciężkiego zaburzenia depresyjnego

Kwetiapina w postaci o przedłużonym uwalnianiu wykazuje również skuteczność w leczeniu ciężkiego zaburzenia depresyjnego, stosowana jako lek uzupełniający leczenie przeciwdepresyjne. W dwóch 6-tygodniowych badaniach u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi na leczenie co najmniej jednym lekiem przeciwdepresyjnym, kwetiapina w postaci o przedłużonym uwalnianiu w dawce dobowej 150 mg i 300 mg, podawana jako lek uzupełniający, skuteczniej niż leki przeciwdepresyjne stosowane w monoterapii zmniejszała objawy depresji oceniane w skali MADRS (średnia zmiana LS vs. placebo: 2-3,3 punktu).¹⁶

Bezpieczeństwo kliniczne

Profil bezpieczeństwa kwetiapiny jest dobrze poznany dzięki licznym badaniom klinicznym. Poniżej przedstawiono najważniejsze dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tego leku w różnych wskazaniach.

Objawy pozapiramidowe

W krótkotrwałych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących schizofrenii i manii związanej z zaburzeniem dwubiegunowym, częstość objawów pozapiramidowych w grupie otrzymującej kwetiapinę była zbliżona do częstości w grupie placebo:

Warto podkreślić, że zarówno u pacjentów z depresją związaną z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, jak i u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym, częstość poszczególnych działań niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżenia, dyskinezy, dystonii, niepokoju ruchowego, mimowolnych skurczów mięśni, nadmiernej aktywności psychomotorycznej i sztywności mięśni) nie przekraczała 4% w żadnej z badanych grup.¹⁷

Wpływ na masę ciała

W krótkotrwałych badaniach trwających od 3 do 8 tygodni, z zastosowaniem stałej dawki dobowej (od 50 mg do 800 mg), średnie zwiększenie masy ciała pacjentów leczonych kwetiapiną wynosiło od 0,8 kg dla dawki 50 mg/dobę do 1,4 kg dla dawki 600 mg/dobę (z mniejszym przyrostem masy ciała po podaniu dawki 800 mg/dobę) w porównaniu z 0,2 kg u pacjentów otrzymujących placebo.¹⁸

Odsetek pacjentów, u których masa ciała zwiększyła się o co najmniej 7%, wyniósł od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% dla dawki dobowej 400 mg (z mniejszym przyrostem masy ciała po podaniu dawek dobowych 600 mg i 800 mg) w porównaniu z 3,7% u pacjentów otrzymujących placebo.¹⁹

Wpływ na funkcje tarczycy

Leczenie kwetiapiną wiązało się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hormonów tarczycy. Częstość zmiany stężenia TSH wynosiła 3,2% dla kwetiapiny wobec 2,7% dla placebo. Zmniejszenie stężenia całkowitej i wolnej T4 było największe w pierwszych 6 tygodniach stosowania kwetiapiny, bez dalszego zmniejszenia stężenia hormonów podczas długotrwałego leczenia.²⁰

Powiązane i mogące mieć istotne znaczenie klinicznie zmiany stężeń T3 lub T4 i TSH w tych badaniach występowały rzadko, a obserwowane zmiany stężenia hormonów tarczycy nie wiązały się z występowaniem klinicznych objawów niedoczynności tarczycy. W około 2/3 spośród wszystkich przypadków, przerwanie leczenia kwetiapiną powodowało powrót stężenia całkowitej i wolnej T4 do wartości prawidłowych, niezależnie od czasu trwania leczenia.²¹

Wpływ na zaćmę (zmętnienie soczewki)

W badaniu klinicznym przeprowadzonym w celu określenie potencjału kwetiapiny do wywoływania zaćmy (w dawce 200-800 mg/dobę) w porównaniu z rysperydonem (2-8 mg/dobę) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym, odsetek pacjentów, u których po co najmniej 21-miesięcznej ekspozycji na leki stwierdzono zmętnienie soczewki wyższego stopnia, nie był większy w grupie otrzymującej kwetiapinę (4%) niż w grupie leczonej rysperydonem (10%).²²

Wpływ na neutrofile

We wszystkich krótkotrwałych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, zmniejszenie liczby neutrofilów do wartości mniejszej niż 1,5 x 10⁹/l wystąpiło co najmniej jeden raz u 1,9% pacjentów leczonych kwetiapiną i u 1,5% pacjentów otrzymujących placebo. Częstość zmiany do >0,5-<1,0 x 10⁹/l była taka sama (0,2%) u pacjentów leczonych kwetiapiną, jak u otrzymujących placebo.^0,5-23

We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z aktywną kontrolą) u leczonych kwetiapiną pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l częstość, z jaką co najmniej jeden raz liczba neutrofilów zmniejszyła się do <1,5 x 10⁹/l, wynosiła 2,9%, a do wartości <0,5 x 10⁹/l wyniosła 0,21%.<sup data-drug="Kvelux SR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z aktywną kontrolą) u leczonych kwetiapiną pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l częstość, z jaką co najmniej jeden raz liczba neutrofilów zmniejszyła się do <1,5 x 10⁹/l, wynosiła 2,9%, a do wartości 24

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży oceniano w kilku badaniach klinicznych:

• W 3-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu w leczeniu manii (u 284 pacjentów z USA w wieku od 10 do 17 lat), gdzie około 45% pacjentów miało dodatkowo rozpoznane ADHD
• W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo dotyczącym leczenia schizofrenii (u 222 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat)

W badaniu dotyczącym manii, różnica w średniej zmianie w skali YMRS (Young Mania Rating Scale) względem wartości wyjściowej (substancja czynna minus placebo) wynosiła -5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i -6,56 dla kwetiapiny w dawce 600 mg/dobę. Odsetek skuteczności (poprawa w skali YMRS ≥50%) wynosił 64% w grupie otrzymującej kwetiapinę w dawce 400 mg/dobę, 58% w grupie otrzymującej kwetiapinę w dawce 600 mg/dobę i 37% w grupie otrzymującej placebo.²⁵

W badaniu dotyczącym schizofrenii, różnica w średniej zmianie w skali PANSS względem wartości wyjściowej (substancja czynna minus placebo) wynosiła -8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i -9,29 dla kwetiapiny w dawce 800 mg/dobę. Warto zauważyć, że ani mała dawka (400 mg/dobę), ani duża dawka (800 mg/dobę) kwetiapiny nie były bardziej skuteczne niż placebo pod względem odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź zdefiniowaną jako ≥30% zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowych w skali PANSS.²⁶

Zarówno w badaniu dotyczącym manii, jak i schizofrenii, stosowanie większych dawek kwetiapiny wiązało się z liczbowo mniejszym odsetkiem skuteczności.²⁷

Bezpieczeństwo kliniczne u dzieci i młodzieży

W krótkotrwałych badaniach u dzieci i młodzieży odnotowano następujące działania niepożądane:

Należy zwrócić uwagę, że podczas przedłużonej fazy obserwacji po zakończeniu leczenia pacjentów z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego odnotowano dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u dwóch pacjentów, z których jeden przyjmował w tym czasie kwetiapinę.²⁸