Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu (Kvelux SR), uwzględniając procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania oraz różnice w farmakokinetyce w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Kwetiapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. W przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu (Kvelux SR), maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zarówno kwetiapiny, jak i jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny, osiągane jest po około 6 godzinach od podania (Tmax).² W stanie stacjonarnym największe molowe stężenie norkwetiapiny stanowi 35% stężenia kwetiapiny.³

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny wykazuje liniowość i proporcjonalność w odniesieniu do dawek do 800 mg podawanych raz na dobę.⁴ Porównując kwetiapinę w postaci o przedłużonym uwalnianiu podawaną raz na dobę z fumaranem kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu podawanym w tej samej dawce dobowej dwa razy na dobę, wartość pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) jest równoważna, natomiast stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym.⁵ W przypadku norkwetiapiny, wartość AUC dla postaci o przedłużonym uwalnianiu jest o 18% mniejsza w porównaniu z postacią o natychmiastowym uwalnianiu.⁶

Wpływ pokarmu na biodostępność

Badania dotyczące wpływu pokarmu na biodostępność kwetiapiny wykazały, że posiłek o dużej zawartości tłuszczu powoduje istotne statystycznie zwiększenie wartości Cmax i AUC dla kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu – odpowiednio o około 50% i 20%.⁷ Nie można wykluczyć, że wpływ bogatotłuszczowego posiłku na kwetiapinę w tej postaci może być jeszcze większy.⁸ Dla porównania, lekki posiłek nie wpływa znacząco na wartości Cmax lub AUC kwetiapiny.⁹ Z tego względu zaleca się przyjmowanie kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę bez posiłku.¹⁰

Dystrybucja

Kwetiapina wykazuje umiarkowane wiązanie z białkami osocza – około 83% leku ulega związaniu z białkami.¹¹ Ta charakterystyka ma istotne znaczenie kliniczne, szczególnie w kontekście potencjalnych interakcji lekowych i dystrybucji leku w organizmie.

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu.¹² Badania z zastosowaniem kwetiapiny znakowanej radioizotopem wykazały, że mniej niż 5% podanej substancji wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu lub kale.¹³

Badania in vitro określiły, że głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny z udziałem układu cytochromu P450 jest izoenzym CYP3A4.¹⁴ Izoenzym ten odgrywa także kluczową rolę w wytwarzaniu i eliminacji norkwetiapiny.¹⁵

Wykazano, że in vitro kwetiapina i niektóre jej metabolity (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitorami aktywności izoenzymów cytochromu P450, takich jak 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4, ale tylko w stężeniach około 5 do 50 razy większych niż stężenia występujące po zastosowaniu u ludzi dawek dobowych od 300 do 800 mg.¹⁶ Wyniki tych badań in vitro wskazują, że jest mało prawdopodobne, aby kwetiapina powodowała klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innych leków zależnego od cytochromu P450, stosowanych jednocześnie.¹⁷

Badania na zwierzętach sugerują, że kwetiapina może pobudzać aktywność enzymów cytochromu P450.¹⁸ Jednakże specyficzne badania interakcji u pacjentów z psychozą nie wykazały zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.¹⁹

Wydalanie

Okres półtrwania w fazie eliminacji dla kwetiapiny wynosi 7 godzin, natomiast dla norkwetiapiny – 12 godzin.²⁰ Badania z zastosowaniem znakowanego leku wykazały, że około 73% znakowanej substancji wydalane jest w moczu, a 21% w kale, przy czym mniej niż 5% całkowitej radioaktywności odpowiada niezmienionemu lekowi.²¹ Mniej niż 5% średniej dawki frakcji wolnej kwetiapiny i jej czynnego metabolitu osoczowego (norkwetiapiny) wydalane jest w moczu.²²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny mogą różnić się w zależności od płci, wieku oraz funkcji nerek i wątroby.

Różnice płciowe

Farmakokinetyka kwetiapiny jest identyczna u mężczyzn i kobiet, co oznacza, że płeć nie wpływa na parametry farmakokinetyczne leku.²³

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku średni klirens kwetiapiny jest zmniejszony o około 30-50% w porównaniu do osób dorosłych w wieku 18-65 lat.²⁴ Ta różnica w klirensie może prowadzić do wyższych stężeń leku we krwi i potencjalnie zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, co może wymagać dostosowania dawkowania.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m²) średni klirens osoczowy kwetiapiny ulega zmniejszeniu o około 25%, choć indywidualne wartości klirensu pozostają w zakresie obserwowanym u osób zdrowych.²⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U osób z zaburzeniami czynności wątroby (stabilna marskość poalkoholowa) średni klirens osoczowy kwetiapiny jest zmniejszony o około 25%.²⁶ Ponieważ kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu można spodziewać się zwiększenia stężenia leku w osoczu i może być konieczne dostosowanie dawki.²⁷

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne zebrano u 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz u 12 młodych osób otrzymujących stałe dawki kwetiapiny 400 mg dwa razy na dobę.²⁸ W stanie stacjonarnym, unormowane zależnie od dawki stężenie w osoczu kwetiapiny u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) było zasadniczo zbliżone do obserwowanego u dorosłych pacjentów, chociaż wartości Cmax u dzieci znajdowały się w zakresie wyższych wartości obserwowanych u dorosłych.²⁹

Wartości AUC i Cmax dla norkwetiapiny były większe w porównaniu z dorosłymi:

• u dzieci (10-12 lat) – wyższe o około 62% (AUC) i 49% (Cmax)³⁰
• u młodzieży (13-17 lat) – wyższe o około 28% (AUC) i 14% (Cmax)³¹

Należy zaznaczyć, że brak jest dostępnych danych dotyczących kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu (Kvelux SR) u dzieci i młodzieży.³²