Właściwości farmakokinetyczne
Klacid 250 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne leku Klacid (klarytromycyna) 250 mg/5 ml

Klarytromycyna w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który został dokładnie zbadany zarówno u dorosłych, jak i dzieci. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji tego antybiotyku makrolidowego.¹

Wchłanianie

Klarytromycyna szybko wchłania się z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Dostępność biologiczna leku w postaci tabletek 250 mg wynosi około 50%. W przypadku zawiesiny, badania wykazały, że dostępność biologiczna jest taka sama lub nieco większa niż ta oznaczona dla tabletek przy tej samej dawce 250 mg.²

Spożycie pokarmu przed przyjęciem leku nieznacznie opóźnia wchłanianie klarytromycyny oraz tworzenie się jej aktywnego metabolitu – 14-OH-klarytromycyny, jednak nie wpływa na całkowitą dostępność biologiczną leku. Jest to istotna obserwacja kliniczna, gdyż oznacza, że klarytromycyna może być przyjmowana niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały, że klarytromycyna wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 70%, gdy jej stężenie mieści się w zakresie terapeutycznym wynoszącym od 0,45 do 4,5 μg/ml.⁴

Klarytromycyna i jej metabolit 14-OH-klarytromycyna szybko przenikają do tkanek i płynów ustrojowych. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki tego antybiotyku jest osiąganie stężeń w tkankach zazwyczaj kilkakrotnie wyższych niż stężenia w surowicy, co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście skuteczności terapeutycznej.⁵

Przeprowadzono również badania przenikania klarytromycyny do płynu w uchu środkowym u pacjentów z zapaleniem ucha środkowego. Około 2,5 godziny po podaniu piątej dawki (7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę) średnie stężenie klarytromycyny wynosiło 2,53 μg/g płynu w uchu środkowym, a 14-OH-klarytromycyny – 1,27 μg/g. Stężenie leku oraz jego metabolitu było na ogół dwukrotnie wyższe od odpowiedniego stężenia w osoczu, co potwierdza dobrą penetrację antybiotyku do miejsca zakażenia.⁶

Parametry farmakokinetyczne

U osób dorosłych

Po pojedynczej dawce zawiesiny klarytromycyny (250 mg), parametry farmakokinetyczne po posiłku wynosiły:⁷

• Stężenie maksymalne (C_max): 0,95 μg/ml
• Pole pod krzywą (AUC): 6,5 μg·h/ml
• Okres półtrwania (T_0,5): 3,7 godziny

Dla porównania, te same parametry po podaniu tabletek 250 mg (na czczo) wynosiły odpowiednio: 1,1 μg/ml, 6,3 μg·h/ml i 3,3 godziny.⁸

Po wielokrotnym podaniu zawiesiny dorosłym (250 mg co 12 godzin), stan stacjonarny stężenia leku we krwi ustalił się po podaniu pięciu dawek. Parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym wynosiły:⁹

• Dla klarytromycyny:
  • C_max: 1,98 μg/ml
  • AUC: 11,5 μg·h/ml
  • T_max: 2,8 godziny
  • T_0,5: 3,2 godziny
• Dla 14-OH-klarytromycyny:
  • C_max: 0,67 μg/ml
  • AUC: 5,33 μg·h/ml
  • T_max: 2,9 godziny
  • T_0,5: 4,9 godziny

U zdrowych osób, którym podawano lek na czczo, maksymalne stężenie w surowicy obserwowano 2 godziny po podaniu dawki doustnej. Po podaniu tabletek 250 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin), maksymalne stężenie klarytromycyny w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło 1 μg/ml i zostało osiągnięte po 2-3 dniach.¹⁰

Podczas podawania tabletek 500 mg 2 razy na dobę, maksymalne stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło 2 do 3 μg/ml. Okres półtrwania klarytromycyny zależny jest od dawki – wynosi około 3-4 godzin przy dawce 250 mg co 12 godzin i zwiększa się do 5-7 godzin przy dawce 500 mg co 12 godzin.¹¹

U dzieci

U dzieci stwierdzono dobrą dostępność biologiczną klarytromycyny, a parametry farmakokinetyczne były podobne do oznaczonych u dorosłych otrzymujących klarytromycynę w tej samej postaci. Charakterystyczną cechą jest szybkie wchłanianie leku i przenikanie do tkanek, z niewielkim opóźnieniem wchłaniania. Podobnie jak u dorosłych, pokarm nie miał istotnego wpływu na biodostępność i profil farmakokinetyczny leku.¹²

W stanie stacjonarnym, po podaniu 9 dawek (5 doba leczenia), parametry farmakokinetyczne u dzieci wynosiły:¹³

• Dla klarytromycyny:
  • C_max: 4,60 μg/ml
  • AUC: 15,7 μg·h/ml
  • T_max: 2,8 godziny
  • T_0,5: 2,2 godziny
• Dla 14-OH-klarytromycyny:
  • C_max: 1,64 μg/ml
  • AUC: 6,69 μg·h/ml
  • T_max: 2,7 godziny
  • T_0,5: 4,3 godziny

Metabolizm i eliminacja

Klarytromycyna metabolizowana jest głównie w wątrobie do aktywnego mikrobiologicznie metabolitu – 14-OH-klarytromycyny. Po podaniu doustnym dawki 250 mg dwa razy na dobę, około 20% podanej dawki wydala się z moczem w postaci niezmienionej. Przy dawce 500 mg dwa razy na dobę odsetek ten wzrasta do 30%.¹⁴

Klirens nerkowy klarytromycyny nie zależy właściwie od wielkości dawki i jest zbliżony do wartości prawidłowej szybkości przesączania kłębuszkowego. Głównym metabolitem oznaczonym w moczu jest 14-OH-klarytromycyna, która stanowi od 10 do 15% dawki 250 mg lub 500 mg podawanej dwa razy na dobę.¹⁵

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Niewydolność wątroby

Stężenia klarytromycyny w stanie stacjonarnym oznaczone u pacjentów z niewydolnością wątroby nie różniły się znacząco od stężeń oznaczanych u osób zdrowych. Natomiast stężenia 14-hydroksymetabolitu w stanie stacjonarnym były istotnie niższe w grupie pacjentów z niewydolnością wątroby.¹⁶

Co istotne, zmniejszenie powstawania 14-OH-klarytromycyny w wątrobie było częściowo rekompensowane przez zwiększenie klirensu nerkowego, dzięki czemu stężenia leku w stanie stacjonarnym były porównywalne u pacjentów z niewydolnością wątroby i u osób zdrowych.¹⁷

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek, po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg klarytromycyny, stwierdzono zwiększenie stężenia leku w osoczu, wydłużenie okresu półtrwania oraz wzrost parametrów C_max, C_min i AUC klarytromycyny i jej 14-hydroksymetabolitu. Zmiany te korelowały ze stopniem niewydolności nerek – im cięższa niewydolność, tym bardziej istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania porównawcze przeprowadzone u zdrowych mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku oraz młodych mężczyzn wykazały, że w grupie osób starszych stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w osoczu były większe, a proces eliminacji wolniejszy niż w grupie młodszych osób.¹⁹

Co istotne, nie zaobserwowano różnic między grupami wiekowymi, gdy klirens nerkowy skorelowano z klirensem kreatyniny. Oznacza to, że zmiany w przemianach metabolicznych klarytromycyny w organizmie są zależne od czynności nerek, a nie bezpośrednio od wieku pacjenta.²⁰

Zakażenia wywołane przez Mycobacterium avium

Stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów zakażonych HIV, leczonych klarytromycyną w zwykle stosowanych dawkach, były podobne do stężeń stwierdzanych u osób zdrowych.²¹

Należy jednak zaznaczyć, że stosowanie większych dawek, koniecznych w leczeniu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium avium, prowadzi do znacznie wyższych stężeń klarytromycyny w osoczu niż obserwowane przy standardowym dawkowaniu.²²

U dzieci zakażonych HIV, otrzymujących klarytromycynę w dawkach 15 do 30 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych, C_max klarytromycyny w stanie stacjonarnym wynosiło od 8 do 20 μg/ml. Po podaniu klarytromycyny w postaci zawiesiny w dawce 30 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych C_max osiągało wartość 23 μg/ml.²³

Okres półtrwania w fazie eliminacji był dłuższy po podaniu tych zwiększonych dawek w porównaniu do typowych dawek stosowanych u zdrowych osób. Podwyższone stężenia w osoczu oraz wydłużony okres półtrwania wynikają z nieliniowego przebiegu farmakokinetyki klarytromycyny przy większych dawkach.²⁴