Specjalne ostrzeżenia
Ketrel

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Ketrel (kwetiapina)

Ze względu na różnorodność wskazań do stosowania produktu Ketrel, konieczne jest dokładne rozważenie profilu bezpieczeństwa leku w odniesieniu do konkretnego rozpoznania oraz stosowanej dawki u danego pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania kwetiapiny oraz środki ostrożności, jakie należy podjąć podczas leczenia tym produktem.¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Ketrel nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia z powodu braku wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych, u młodszych pacjentów częściej występowały następujące działania niepożądane:²

• zwiększenie łaknienia
• zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy
• wymioty
• zapalenie błony śluzowej nosa
• omdlenia

Ponadto objawy pozapiramidowe i drażliwość mogą mieć inne konsekwencje w tej grupie wiekowej. Odnotowano również jedno działanie niepożądane, którego nie obserwowano wcześniej w badaniach u dorosłych – zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi.³

U dzieci i młodzieży obserwowano również zmiany czynności gruczołu tarczowego. Długoterminowy wpływ leczenia kwetiapiną na wzrost i dojrzewanie nie był badany przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Nie jest również znany długoterminowy wpływ leczenia na rozwój poznawczy i behawioralny.⁴

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży wykazano, że stosowanie kwetiapiny wiązało się z częstszym występowaniem objawów pozapiramidowych w porównaniu z grupą placebo u pacjentów leczonych z powodu schizofrenii, zaburzeń maniakalnych oraz depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.⁵

Samobójstwa/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego

Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji. Ponieważ poprawa może wystąpić dopiero po kilku tygodniach leczenia, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy.⁶

Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw zwiększa się we wczesnej fazie poprawy klinicznej. Należy również uwzględnić ryzyko wystąpienia prób samobójczych po nagłym zaprzestaniu leczenia kwetiapiną, ze względu na znane czynniki ryzyka związane z leczoną chorobą.⁷

Innym chorobom i zaburzeniom psychicznym, w leczeniu których przepisywana jest kwetiapina, również może towarzyszyć zwiększone ryzyko podejmowania prób samobójczych. Ponadto, z zaburzeniami tymi mogą współistnieć epizody ciężkiej depresji. Podczas leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy stosować te same środki ostrożności, jakie stosuje się w toku leczenia pacjentów z ciężką depresją.⁸

Pacjenci, którzy mieli w wywiadzie zdarzenia związane z próbami samobójczymi lub przejawiający znacznego stopnia wyobrażenia samobójcze przed rozpoczęciem leczenia, są bardziej zagrożeni występowaniem myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni podlegać ścisłemu monitorowaniu w toku leczenia.⁹

Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych wśród przyjmujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z placebo u pacjentów w wieku poniżej 25 lat.¹⁰

Leczeniu farmakologicznemu, zwłaszcza we wczesnej fazie terapii oraz po zmianie dawki leku, powinien towarzyszyć ścisły nadzór i monitorowanie pacjentów, w szczególności tych bardziej zagrożonych. Pacjenci (i osoby sprawujące nad nimi opiekę) powinni być poinformowani o potrzebie monitorowania jakiegokolwiek pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych oraz niezwykłych zmian w zachowaniu, a także o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku ich wystąpienia.¹¹

W krótszych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z ciężką depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych, dorosłych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat), którzy byli leczeni kwetiapiną w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (3,0% vs 0%).¹²

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

Uwzględniając obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała, stężenia glukozy we krwi oraz lipidów, podczas rozpoczynania leczenia powinny być oceniane parametry metaboliczne pacjentów, a podczas leczenia powinny być regularnie wykonywane badania kontrolne pod kątem ewentualnych zmian tych parametrów. W razie pogorszenia tych parametrów należy postępować odpowiednio do stanu klinicznego pacjenta.¹³

Objawy pozapiramidowe

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych stwierdzono zwiększoną częstość występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z placebo u dorosłych pacjentów leczonych kwetiapiną z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.¹⁴

Stosowanie kwetiapiny może być związane z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub denerwującym niepokojem ruchowym i przymusem poruszania się, czemu często towarzyszy niemożność siedzenia lub stania w spokojnym bezruchu. Największe prawdopodobieństwo wystąpienia tego zaburzenia jest w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których pojawią się takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.¹⁵

Dyskinezy późne

W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych dyskinez późnych należy rozważyć zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia kwetiapiną. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub nawet dopiero pojawić się po zakończeniu leczenia.¹⁶

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną jest często związane z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych 3 dni leczenia i miały łagodne lub umiarkowane nasilenie.¹⁷

Pacjenci, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt przynajmniej przez pierwsze 2 tygodnie od wystąpienia senności lub do czasu poprawy i może być potrzebne rozważenie przerwania leczenia.¹⁸

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczenie kwetiapiną jest związane z występowaniem niedociśnienia ortostatycznego oraz towarzyszących mu zawrotów głowy, które – podobnie jak senność – pojawiają się zwykle w początkowym okresie zwiększania dawki do poziomu podtrzymującego. Może to zwiększać częstość urazów związanych z upadkami, szczególnie u pacjentów w wieku podeszłym.¹⁹

Należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu, a także w przypadku innych stanów predysponujących do niskiego ciśnienia tętniczego. Jeśli wystąpi niedociśnienie ortostatyczne, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, szczególnie u pacjentów ze współistniejącą chorobą układu krążenia.²⁰

Napady padaczki

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy częstości występowania napadów padaczki u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Nie są dostępne żadne dane dotyczące częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z padaczką w wywiadzie.²¹

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym również kwetiapiną. Objawy kliniczne obejmują:²²

• hipertermię
• zaburzenia stanu psychicznego
• sztywność mięśni
• zaburzenia czynności układu autonomicznego
• zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej

W razie wystąpienia powyższych objawów należy przerwać leczenie kwetiapiną i zastosować odpowiednie leczenie.²³

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych kwetiapiny zgłaszano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia kwetiapiną. Nie stwierdzono wyraźnej zależności od dawki leku.<sup data-drug="Ketrel" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W badaniach klinicznych kwetiapiny zgłaszano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów 24

W praktyce klinicznej w okresie porejestracyjnym w niektórych przypadkach neutropenii nastąpił zgon pacjenta. Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka są wyjściowo mała liczba leukocytów oraz wywołana przez leki neutropenia w wywiadzie. Jednakże neutropenia może wystąpić również u pacjentów bez wcześniejszych czynników ryzyka.²⁵

Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0 x 10⁹/l. Należy obserwować pacjenta w celu wykrycia wczesnych oznak i objawów infekcji i kontrolować liczbę neutrofilów (aż do czasu, gdy ich liczba zwiększy się do ponad 1,5 x 10⁹/l).<sup data-drug="Ketrel" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczba neutrofilów wynosi 26

Neutropenię należy wziąć pod uwagę u pacjentów z zakażeniem lub gorączką, szczególnie gdy brak oczywistych czynników predysponujących; w takich przypadkach należy stosować odpowiednie postępowanie, zależne od stanu klinicznego pacjenta.²⁷

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia oznak/objawów mogących odpowiadać agranulocytozie lub zakażeniu (tj. gorączki, osłabienia, senności lub bólu gardła) w dowolnym czasie podczas leczenia produktem Ketrel. U takich pacjentów należy natychmiast sprawdzić liczbę krwinek białych (WBC) oraz bezwzględną liczbę leukocytów obojętnochłonnych (ANC), szczególnie gdy nie ma czynników predysponujących.²⁸

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia.²⁹

U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe, leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko, gdy w opinii lekarza korzyści wynikające z leczenia kwetiapiną przewyższają ryzyko wynikające z przerwania leczenia lekiem indukującym enzymy wątrobowe. Ważne, aby zmiany leku indukującego enzymy wątrobowe dokonywać stopniowo i, jeśli jest to konieczne, zastąpić go lekiem niewpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinian sodu).³⁰

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną zgłaszano zwiększenie masy ciała. Należy kontrolować masę ciała pacjenta i stosować odpowiednie postępowanie klinicznie, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego.³¹

Hiperglikemia

Hiperglikemia i/lub rozwój lub zaostrzenie cukrzycy, sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, były zgłaszane rzadko, choć w niektórych przypadkach nastąpił zgon pacjenta. Niekiedy obserwowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym.³²

Zalecane jest monitorowanie kliniczne, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjenci leczeni lekami przeciwpsychotycznymi, także kwetiapiną, powinni być obserwowani pod kątem występowania oznak i objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub z czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być regularnie monitorowani pod kątem pogorszenia kontroli glikemii. Należy prowadzić regularne pomiary masy ciała.³³

Lipidy

W badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL oraz cholesterolu całkowitego, a także zmniejszenie stężenia frakcji HDL. W razie zmian stężenia lipidów należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną.³⁴

Wydłużenie odstępu QT

Podczas badań klinicznych oraz stosowania kwetiapiny zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie stwierdzono związku między stosowaniem kwetiapiny a występowaniem przetrwałego wydłużenia odstępu QT. W praktyce porejestracyjnej zgłaszano występowanie wydłużenia odstępu QT podczas stosowania kwetiapiny w dawkach terapeutycznych oraz po przedawkowaniu.³⁵

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest stosowana u pacjentów z:³⁶

• chorobami układu krążenia
• wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym
• gdy lek stosowany jest jednocześnie z lekami wydłużającymi odstęp QT
• gdy lek stosowany jest jednocześnie z lekami neuroleptycznymi

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów:

• w podeszłym wieku
• z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT
• z zastoinową niewydolnością serca
• z przerostem mięśnia sercowego
• z hipokaliemią
• z hipomagnezemią

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W toku badań klinicznych oraz w praktyce porejestracyjnej zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego należy rozważyć przerwanie leczenie kwetiapiną.³⁷

Ostre objawy odstawienia

Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak:³⁸

• bezsenność
• nudności
• bóle głowy
• biegunka
• wymioty
• zawroty głowy
• rozdrażnienie

Z tego powodu zaleca się stopniowe odstawianie kwetiapiny przez okres co najmniej jednego do dwóch tygodni.³⁹

Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych

Ketrel nie jest zatwierdzony do leczenia pacjentów z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych. W randomizowanych badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo u pacjentów z otępieniem, stosowanie niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych wiązało się z około 3-krotnym zwiększeniem ryzyka powikłań naczyniowo-mózgowych. Mechanizm takiego działania nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych i w innych grupach pacjentów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.⁴⁰

Meta-analiza danych dotyczących atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu choroby otępiennej występuje większe ryzyko zgonu niż w grupie otrzymującej placebo. Jednak w dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych w tej samej grupie pacjentów (n=710, średnia wieku 83 lata, grupa wiekowa 56-99 lat), śmiertelność w grupie leczonej produktem zawierającym kwetiapinę wynosiła 5,5% i 3,2% w grupie otrzymującej placebo. Pacjenci uczestniczący w tych badaniach umierali z różnych przyczyn, charakterystycznych dla tej populacji. Na podstawie tych danych nie można ustalić związku przyczynowego pomiędzy zgonami pacjentów w podeszłym wieku z zespołami otępiennymi a stosowaniem kwetiapiny.⁴¹

Zaburzenia połykania

Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano występowanie zaburzeń połykania (dysfagii). Kwetiapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów zagrożonych wystąpieniem zachłystowego zapalenia płuc.⁴²

Zaparcie stolca i niedrożność jelit

Zaparcie stanowi czynnik ryzyka wystąpienia niedrożności jelit. Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano występowanie zaparcia i niedrożności jelit, w tym również przypadki śmiertelne u pacjentów bardziej narażonych na wystąpienie niedrożności jelit, między innymi u tych, którzy przyjmują równolegle liczne leki, które zmniejszają motorykę jelit i/lub którzy nie są w stanie zgłosić objawów zaparcia. U pacjentów z niedrożnością jelit należy stosować ścisłe monitorowanie stanu klinicznego i pilne działania terapeutyczne.⁴³

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Pacjenci leczeni lekami przeciwpsychotycznymi często zgłaszają się z nabytymi czynnikami ryzyka ŻChZZ, dlatego wszystkie możliwe czynniki ryzyka ŻChZZ należy zidentyfikować przed i podczas leczenia kwetiapiną i podjąć odpowiednie kroki zapobiegawcze.⁴⁴

Zapalenie trzustki

Przypadki zapalenia trzustki zgłaszano w toku badań klinicznych oraz w porejestracyjnej praktyce klinicznej. Wśród doniesień z praktyki porejestracyjnej, choć nie we wszystkich przypadkach występowały czynniki ryzyka, u wielu pacjentów wykazano czynniki, o których wiadomo, że sprzyjają rozwojowi zapalenia trzustki, takie jak: zwiększone stężenie triglicerydów, kamica żółciowa oraz spożywanie alkoholu.⁴⁵

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące stosowania jednocześnie kwetiapiny i kwasu walproinowego lub soli litu w ostrych epizodach manii o umiarkowanym i ciężkim nasileniu są ograniczone, jednakże terapia skojarzona była dobrze tolerowana. Z danych wynika, że w 3. tygodniu występuje działanie addycyjne.⁴⁶

Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna: Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁷

Lak żółcieni pomarańczowej: Produkt leczniczy Ketrel 25 mg zawiera lak żółcieni pomarańczowej. Produkt może powodować reakcje alergiczne.⁴⁸

Sód: Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.⁴⁹