Właściwości farmakokinetyczne
Ketrel 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny

Przedstawione poniżej właściwości farmakokinetyczne dotyczą substancji czynnej kwetiapina, zawartej w tabletkach powlekanych Ketrel w dawkach 25 mg, 100 mg i 200 mg. Kwetiapina występuje w postaci fumaranu, a jej metabolizm i dystrybucja w organizmie są charakterystyczne dla leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji.

Wchłanianie

Kwetiapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym, przy czym ulega intensywnemu metabolizmowi. Spożywanie posiłków podczas przyjmowania leku nie wpływa znacząco na jego biodostępność, co jest istotną informacją z punktu widzenia stosowania terapeutycznego. Maksymalne stężenie molowe aktywnego metabolitu – norkwetiapiny – w stanie stacjonarnym osiąga około 35% wartości uzyskiwanych dla kwetiapiny. Farmakokinetyka zarówno kwetiapiny, jak i norkwetiapiny wykazuje liniową zależność w zakresie dawek terapeutycznych i jest proporcjonalna do zastosowanej dawki.¹

Dystrybucja

Istotnym parametrem określającym farmakokinetykę kwetiapiny jest jej zdolność do wiązania z białkami osocza. Substancja ta wiąże się w około 83% z białkami osocza, co wpływa na jej dystrybucję w ustroju.²

Metabolizm

Kwetiapina podlega znacznemu metabolizmowi w wątrobie, co potwierdzają badania z użyciem znakowanej radioaktywnie substancji. W postaci niezmienionej wydalane jest z moczem i kałem jedynie mniej niż 5% podanej dawki. Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny jest izoenzym CYP 3A4 układu cytochromu P450. Metabolit – norkwetiapina – również powstaje i jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Obserwacje dróg wydalania wskazują, że około 73% radioaktywności jest wydalane z moczem, a 21% z kałem.³

Zarówno kwetiapina, jak i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) wykazują słabe właściwości inhibicyjne wobec aktywności ludzkich izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Jednak hamowanie to zachodzi wyłącznie przy stężeniach około 5 do 50 razy większych niż obserwowane u ludzi w zakresie dawek 300-800 mg na dobę. Na podstawie wyników badań in vitro można wnioskować, że jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku przy udziale cytochromu P450.⁴

Badania przeprowadzone na zwierzętach sugerują, że kwetiapina może pobudzać enzymy cytochromu P450. Jednakże w celowanych badaniach interakcji u pacjentów z psychozami nie obserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny, co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.⁵

Eliminacja

Okresy półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny różnią się między sobą i wynoszą odpowiednio około 7 i 12 godzin. Dane dotyczące wydalania wskazują, że średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego metabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu wynosi mniej niż 5%.<sup data-drug="Ketrel" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Okresy półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynoszą odpowiednio około 7 i 12 godzin. Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego u ludzi metabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu wynosi 6

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny mogą ulegać zmianom w zależności od płci, wieku oraz stanu funkcjonalnego nerek i wątroby pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę tych parametrów w różnych grupach pacjentów.

Płeć

Analiza parametrów farmakokinetycznych nie wykazała różnic w farmakokinetyce kwetiapiny między mężczyznami a kobietami, co jest istotne z punktu widzenia dawkowania leku i nie wymaga modyfikacji dawek w zależności od płci pacjenta.⁷

Osoby w wieku podeszłym

U osób w wieku podeszłym zaobserwowano istotne zmiany w farmakokinetyce kwetiapiny. Średni klirens substancji u tych pacjentów jest o około 30-50% mniejszy w porównaniu z wartościami obserwowanymi u dorosłych w wieku od 18 do 65 lat. Zmniejszenie klirensu skutkuje wyższymi stężeniami leku w organizmie, co może wymagać dostosowania dawkowania w tej grupie pacjentów.⁸

Zaburzenie czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m²) obserwuje się zmniejszenie średniego klirensu kwetiapiny w osoczu o około 25%. Jednakże poszczególne wartości klirensu mieszczą się w prawidłowym zakresie, co sugeruje, że u większości tych pacjentów nie jest konieczna znacząca modyfikacja dawkowania.⁹

Zaburzenie czynności wątroby

Biorąc pod uwagę fakt, że kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z upośledzeniem czynności tego narządu obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych. Średni klirens kwetiapiny w osoczu zmniejsza się o około 25% u osób ze stwierdzonym upośledzeniem czynności wątroby (stabilna marskość alkoholowa wątroby). W konsekwencji u tych pacjentów spodziewane jest zwiększenie stężenia kwetiapiny w osoczu, co może wymagać dostosowania dawki leku.¹⁰

Dzieci i młodzież

Analizy farmakokinetyczne przeprowadzono u 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz 12 młodych pacjentów, którzy otrzymywali ustalone dawki 400 mg kwetiapiny 2 razy na dobę. Badania wykazały, że w stanie stacjonarnym, znormalizowane względem dawki stężenie w osoczu substancji macierzystej (kwetiapiny) u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) było na ogół podobne jak u pacjentów dorosłych. Zaobserwowano jednak, że wartości Cmax u dzieci mieściły się w górnej części zakresu obserwowanego u dorosłych.¹¹

Stwierdzono istotne różnice w farmakokinetyce aktywnego metabolitu – norkwetiapiny. Wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) i Cmax (maksymalne stężenie) tego metabolitu były znacząco większe u dzieci i młodzieży w porównaniu z pacjentami dorosłymi:

Te różnice w farmakokinetyce norkwetiapiny między dziećmi i młodzieżą a pacjentami dorosłymi mogą mieć znaczenie kliniczne i powinny być brane pod uwagę przy ustalaniu dawkowania w tej grupie wiekowej.¹²