Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt leczniczy Kefrenex (kwetiapina) ma różne wskazania, co wymaga indywidualnego określenia profilu bezpieczeństwa dla każdego pacjenta w oparciu o rozpoznanie i stosowaną dawkę leku¹.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Stosowanie kwetiapiny nie jest wskazane u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że u dzieci i młodzieży leczonych kwetiapiną, oprócz standardowego profilu bezpieczeństwa znanego u dorosłych, pewne działania niepożądane występowały częściej, między innymi: zwiększenie łaknienia, podwyższone stężenie prolaktyny, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa i omdlenia. Zaobserwowano również odmienne następstwa lub działania niepożądane nieznane wcześniej z badań u dorosłych, takie jak objawy pozapiramidowe, drażliwość oraz zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi².

Brak długoterminowych badań (powyżej 26 tygodni) oceniających bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży, szczególnie w odniesieniu do wzrostu i dojrzewania. Nie poznano również długoterminowego wpływu na rozwój poznawczy i behawioralny w tej grupie wiekowej³.

Badania kliniczne kontrolowane placebo u dzieci i młodzieży ze schizofrenią, manią i depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej wykazały częstsze występowanie objawów pozapiramidowych (EPS) w grupie leczonej kwetiapiną w porównaniu z placebo⁴.

Ryzyko samobójstwa i pogorszenia stanu klinicznego

Depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczenia i samobójstwa. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji. Z uwagi na fakt, że poprawa może nie nastąpić przez kilka pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu jej uzyskania⁵.

Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw może być zwiększone we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego pacjenta. Należy również uwzględnić potencjalne ryzyko zachowań samobójczych po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną z powodu znanych czynników ryzyka związanych z leczoną chorobą⁶.

Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywana jest kwetiapina, również mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. Zaburzenia te mogą współistnieć z epizodami ciężkiej depresji. W związku z tym, leczenie pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi wymaga wdrożenia takich samych środków ostrożności, jak w przypadku pacjentów z ciężką depresją⁷.

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjentów przejawiających znacznego stopnia skłonności samobójcze przed rozpoczęciem leczenia. Tacy pacjenci należą do grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni być poddani ścisłej obserwacji w trakcie leczenia⁸.

Metaanaliza badań klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących leków przeciwdepresyjnych stosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów poniżej 25 lat leczonych przeciwdepresyjnie w porównaniu do placebo⁹.

W trakcie leczenia, zwłaszcza w początkowej fazie i po zmianie dawki, należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów, szczególnie tych z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować o konieczności zwracania uwagi na objawy klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu. W przypadku wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem¹⁰.

Badania krótkoterminowe kontrolowane placebo u pacjentów z ciężką depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej wykazały zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych dorosłych pacjentów poniżej 25 lat leczonych kwetiapiną w porównaniu do placebo (3% vs. 0%)¹¹.

Retrospektywne badanie populacyjne oceniające stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężką depresją wskazało na zwiększone ryzyko samookaleczenia i prób samobójczych u pacjentów w wieku 25-64 lat bez wcześniejszych zachowań samookaleczeniowych w wywiadzie, podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi¹².

Ryzyko zmian metabolicznych

W badaniach klinicznych zaobserwowano ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego u pacjentów leczonych kwetiapiną, w tym zmiany masy ciała, stężenia glukozy we krwi oraz lipidów. Zaleca się ocenę parametrów metabolicznych na początku leczenia oraz regularne monitorowanie ich zmian w trakcie terapii. W przypadku pogorszenia tych parametrów należy zastosować odpowiednie do stanu pacjenta postępowanie kliniczne¹³.

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów leczonych kwetiapiną z powodu depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej zaobserwowano zwiększone występowanie objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu do placebo¹⁴.

Stosowanie kwetiapiny może prowadzić do rozwoju akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem oraz potrzebą ciągłego ruchu, związaną z niemożnością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te najczęściej występują w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów z takimi objawami zwiększenie dawki może być szkodliwe¹⁵.

Dyskinezy późne

W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych dyskinez późnych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia kwetiapiną. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub nawet pojawić dopiero po zakończeniu leczenia¹⁶.

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie. W badaniach klinicznych u pacjentów z epizodami depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej objawy te występowały zwykle podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez pierwsze 2 tygodnie od wystąpienia senności lub do czasu poprawy; w niektórych przypadkach może być konieczne przerwanie leczenia¹⁷.

Niedociśnienie ortostatyczne

Stosowanie kwetiapiny może powodować niedociśnienie ortostatyczne i związane z nim zawroty głowy, które podobnie jak senność występują zwykle w początkowej fazie zwiększania dawki. Może to zwiększyć ryzyko przypadkowych urazów (upadków), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Z tego powodu należy poinformować pacjentów o zachowaniu ostrożności do czasu poznania potencjalnego wpływu leku¹⁸.

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu krążenia, zaburzeniami krążenia mózgowego i innymi stanami predysponującymi do hipotonii. W przypadku wystąpienia hipotonii ortostatycznej należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe jej zwiększanie, szczególnie u pacjentów ze współistniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego¹⁹.

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano występowanie zespołu bezdechu sennego. Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu kwetiapiny u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki hamujące czynność ośrodkowego układu nerwowego, mających w wywiadzie bezdech senny lub narażonych na jego wystąpienie, w tym pacjentów z nadwagą lub otyłością oraz pacjentów płci męskiej²⁰.

Napady drgawkowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy w częstości występowania napadów drgawkowych między pacjentami leczonymi kwetiapiną a grupą otrzymującą placebo. Brakuje danych dotyczących częstości napadów u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas leczenia kwetiapiną pacjentów z padaczką w wywiadzie²¹.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny jest związany ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny. Objawy kliniczne obejmują: hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W przypadku wystąpienia tych objawów należy przerwać leczenie kwetiapiną i wdrożyć odpowiednie postępowanie terapeutyczne²².

Zespół serotoninowy

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny (Kefrenex) z innymi lekami serotoninergicznymi, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne może prowadzić do rozwoju zespołu serotoninowego, który stanowi potencjalne zagrożenie życia²³.

Gdy leczenie skojarzone z innymi lekami serotoninergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, szczególnie na początku leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i/lub objawy żołądkowo-jelitowe. W przypadku podejrzenia zespołu serotoninowego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku, w zależności od nasilenia objawów²⁴.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych niezbyt często obserwowano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków pojawiała się kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia kwetiapiną. Nie stwierdzono zależności od dawki. W okresie porejestracyjnym zgłaszano kilka przypadków śmiertelnych. Czynnikami ryzyka neutropenii są: niska początkowa liczba krwinek białych (WBC) oraz neutropenia polekowa w wywiadzie, chociaż obserwowano również przypadki u pacjentów bez tych czynników ryzyka²⁵.

Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczba neutrofilów spadnie poniżej 1,0 x 10⁹/l. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów infekcji, a liczba neutrofilów powinna być kontrolowana do czasu przekroczenia wartości 1,5 x 10⁹/l²⁶.

U pacjentów z zakażeniem lub gorączką należy rozważyć możliwość wystąpienia neutropenii, szczególnie przy braku oczywistych czynników predysponujących, i zastosować odpowiednie postępowanie kliniczne²⁷.

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów sugerujących agranulocytozę lub zakażenie (gorączka, osłabienie, senność, ból gardła) w dowolnym momencie leczenia kwetiapiną. U takich pacjentów należy niezwłocznie oznaczyć liczbę krwinek białych (WBC) i bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC), zwłaszcza przy braku czynników predysponujących²⁸.

Działanie przeciwcholinergiczne (muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Może to powodować działania niepożądane wynikające z działania przeciwcholinergicznego przy stosowaniu kwetiapiny w zalecanych dawkach, podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami przeciwcholinergicznymi oraz w przypadku przedawkowania²⁹.

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu przeciwcholinergicznym (muskarynowym). Ostrożność zalecana jest także u pacjentów z zatrzymaniem moczu, klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami, zwiększonym ciśnieniem śródgałkowym lub jaskrą z wąskim kątem przesączania³⁰.

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe, leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści przewyższają ryzyko związane z odstawieniem induktora enzymów wątrobowych³¹.

Ważne jest, aby wszelkie zmiany w stosowaniu leku indukującego enzymy wątrobowe dokonywać stopniowo, a w razie konieczności zastąpić go lekiem niewpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinianem sodu)³².

Masa ciała

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę obserwowano przyrost masy ciała. Należy monitorować ten parametr i odpowiednio postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych³³.

Hiperglikemia

Rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii oraz rozwoju lub nasilenia cukrzycy, czasem z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych. W niektórych przypadkach obserwowano wcześniejszy przyrost masy ciała, co mogło być czynnikiem predysponującym³⁴.

Zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci stosujący jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym kwetiapinę, powinni być obserwowani pod kątem objawów hiperglikemii (polidypsja, poliuria, polifagia, osłabienie). Pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka jej rozwoju powinni być regularnie monitorowani pod kątem pogorszenia kontroli glikemii³⁵.

Lipidy

W badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego oraz zmniejszenie stężenia frakcji HDL. W przypadku zmian stężenia lipidów należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną³⁶.

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych i stosowaniu kwetiapiny zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie potwierdzono związku leku z przetrwałym wydłużeniem odstępu QT. Jednakże w badaniach porejestracyjnych otrzymano pojedyncze zgłoszenia wydłużenia odstępu QT po zastosowaniu kwetiapiny w dawkach terapeutycznych oraz po przedawkowaniu³⁷.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Ostrożność zalecana jest również przy jednoczesnym stosowaniu kwetiapiny z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT lub lekami neuroleptycznymi, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią³⁸.

Zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatia

Przypadki zapalenia mięśnia sercowego i kardiomiopatii były zgłaszane zarówno w trakcie badań klinicznych, jak i po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu. U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną³⁹.

Ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR)

Podczas leczenia kwetiapiną bardzo rzadko zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Objawy te często występują jako kombinacja rozległej wysypki skórnej lub złuszczającego zapalenia skóry, gorączki, powiększenia węzłów chłonnych i możliwej eozynofilii. W przypadku wystąpienia takich objawów należy natychmiast przerwać stosowanie kwetiapiny i rozważyć alternatywne leczenie⁴⁰.

Objawy odstawienia

Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny obserwowano objawy odstawienia, takie jak: bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. W związku z tym zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres co najmniej 1-2 tygodni⁴¹.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych

Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych. W randomizowanych badaniach klinicznych z użyciem atypowych leków przeciwpsychotycznych u pacjentów z otępieniem obserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka zdarzeń naczyniowo-mózgowych. Mechanizm tego działania nie jest znany. Nie można wykluczyć podobnego ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych i innych grup pacjentów. Kwetiapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru⁴².

Metaanaliza atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu otępienia ryzyko zgonu jest większe niż w grupie otrzymującej placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo z kwetiapiną przeprowadzonych w tej grupie pacjentów (n=710, średnia wieku 83 lata, zakres 56-99 lat) śmiertelność w grupie leczonej kwetiapiną wynosiła 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie placebo. Przyczyny zgonów były różnorodne i odpowiadały przewidywaniom dla tej populacji⁴³.

Pacjenci z chorobą Parkinsona/parkinsonizm

W populacyjnym badaniu retrospektywnym oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z epizodami ciężkiej depresji (MDD) stwierdzono zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zależność ta nie była obserwowana po wykluczeniu pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona^Dysfagia

U pacjentów leczonych kwetiapiną zgłaszano zaburzenia połykania (dysfagia). Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc⁴⁵.

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcia są czynnikiem ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny obserwowano zaparcia i niedrożność jelit. Zgłaszano także przypadki zgonów pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka niedrożności jelit, w tym tych, którzy otrzymywali jednocześnie wiele leków zmniejszających perystaltykę jelit i/lub nie zgłaszali objawów zaparcia. Pacjenci z zaparciami i/lub niedrożnością jelit wymagają ścisłego monitorowania i odpowiedniego leczenia⁴⁶.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE)

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). Pacjenci leczeni lekami przeciwpsychotycznymi często mają już nabyte czynniki ryzyka tej choroby, dlatego przed rozpoczęciem leczenia kwetiapiną i w jego trakcie należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE i wdrożyć odpowiednie środki zapobiegawcze⁴⁷.

Zapalenie trzustki

Przypadki zapalenia trzustki zgłaszano zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu. W zgłoszeniach porejestracyjnych, u wielu pacjentów występowały czynniki ryzyka związane z zapaleniem trzustki, takie jak: podwyższone stężenie triglicerydów, kamienie żółciowe i nadużywanie alkoholu, choć nie wszystkie przypadki były obarczone tymi czynnikami⁴⁸.

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania leku pacjentom z uzależnieniem od alkoholu lub leków w wywiadzie⁴⁹.

Informacje dodatkowe

Dane dotyczące jednoczesnego stosowania kwetiapiny z kwasem walproinowym lub litem w epizodach manii o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone, jednak terapia łączona była dobrze tolerowana. Dane wskazują na działanie addycyjne w 3. tygodniu leczenia⁵⁰.

Substancje pomocnicze

Tabletki produktu Kefrenex zawierają laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy⁵¹.

Tabletki Kefrenex 25 mg zawierają barwnik żółcień pomarańczową (E 110), który może wywoływać reakcje alergiczne⁵².

Tabletki produktu Kefrenex zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę (25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg), co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”⁵³.