Właściwości farmakodynamiczne kwetiapiny

Kwetiapina, substancja czynna produktu leczniczego Kefrenex, jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym należącym do grupy farmakoterapeutycznej oznaczonej kodem ATC: N05AH04. Wykazuje szereg złożonych oddziaływań na receptory ośrodkowego układu nerwowego, co przekłada się na jej skuteczność kliniczną oraz profil bezpieczeństwa.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Mechanizm działania kwetiapiny opiera się na jej oddziaływaniu na liczne receptory neuroprzekaźników w mózgu. Zarówno kwetiapina, jak i jej aktywny metabolit – norkwetiapina, wykazują wielokierunkowe działanie farmakologiczne poprzez powinowactwo do różnych receptorów:²

• Wykazują powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT2) oraz dopaminowych (D1 i D2)
• Charakteryzują się wybiórczym działaniem na receptory serotoninowe 5HT2 oraz umiarkowanym na receptory dopaminowe D2, co prawdopodobnie odpowiada za przeciwpsychotyczne działanie kliniczne i rzadsze występowanie pozapiramidowych działań niepożądanych w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami
• Nie wykazują zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych
• Wykazują wysokie powinowactwo do receptorów histaminergicznych i α1-adrenergicznych
• Posiadają umiarkowane powinowactwo do receptorów α2-adrenergicznych
• Wykazują umiarkowane do dużego powinowactwo do receptorów muskarynowych

Warto podkreślić, że norkwetiapina, główny metabolit kwetiapiny, dodatkowo hamuje czynnik transportujący norepinefrynę (NET) oraz wykazuje częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A, co może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny jako leku przeciwdepresyjnego.³

Aktywność przeciwpsychotyczna w badaniach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych kwetiapina wykazuje wyraźną aktywność przeciwpsychotyczną. Potwierdzają to wyniki testów wykorzystywanych do oceny właściwości przeciwpsychotycznych leków, takich jak:⁴

• Test odruchu warunkowego unikania
• Testy oceniające hamowanie działania agonistów dopaminy (zarówno w badaniach behawioralnych, jak i elektrofizjologicznych)
• Pomiar zwiększenia stężenia metabolitów dopaminy jako neurochemicznego wskaźnika blokady receptorów D2

Badania przedkliniczne potwierdzają również atypowy charakter kwetiapiny jako neuroleptyku. W odróżnieniu od klasycznych leków przeciwpsychotycznych, kwetiapina:⁵

• Nie wywołuje nadwrażliwości receptorów D2 podczas przewlekłego stosowania
• Wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2
• Wybiórczo hamuje przewodnictwo w neuronach układu limbicznego, powodując blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego, bez wpływu na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego
• W minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii u małp rodzaju Cebus uwrażliwionych na działanie neuroleptyków spowodowane podawaniem haloperydolu, zarówno po ostrym, jak i przewlekłym podawaniu⁶

Skuteczność kliniczna kwetiapiny w różnych wskazaniach

Schizofrenia

Efektywność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych. Szczególnie istotne są następujące obserwacje:⁷

• W trzech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem różnych dawek kwetiapiny nie wykazano różnicy między grupą kwetiapiny a grupą placebo pod względem częstości wywoływania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych
• Badania z zastosowaniem stałych dawek kwetiapiny (75-750 mg/dobę) również nie wykazały zwiększenia częstości objawów pozapiramidowych lub stosowania leków przeciwcholinergicznych
• Długoterminowa skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom schizofrenii nie została zweryfikowana w zaślepionych badaniach klinicznych⁸
• W otwartych badaniach klinicznych u pacjentów ze schizofrenią, kwetiapina skutecznie utrzymywała poprawę kliniczną podczas kontynuacji leczenia u pacjentów, którzy początkowo odpowiedzieli na terapię, co sugeruje pewną długoterminową skuteczność⁹

Choroba afektywna dwubiegunowa

Kwetiapina wykazuje skuteczność w leczeniu różnych aspektów choroby afektywnej dwubiegunowej, co potwierdzają następujące dane kliniczne:¹⁰

Epizody maniakalne

• W czterech kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem dawek kwetiapiny do 800 mg/dobę w leczeniu objawów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (dwa w monoterapii, dwa w terapii skojarzonej z litem lub diwalproeksem) nie stwierdzono różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub stosowania leków przeciwcholinergicznych
• W dwóch badaniach klinicznych monoterapii kwetiapina wykazała większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych po 3 i 12 tygodniach leczenia¹¹
• Średnia dawka kwetiapiny u pacjentów dobrze odpowiadających na leczenie wynosiła około 600 mg/dobę, a u 85% pacjentów była w zakresie 400-800 mg/dobę¹²

Depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej

• W czterech 8-tygodniowych badaniach klinicznych u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich objawami depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I lub II, kwetiapina w dawkach 300 mg lub 600 mg była znacząco bardziej skuteczna niż placebo w odniesieniu do poprawy według skali MADRS i odpowiedzi zdefiniowanej jako co najmniej 50% poprawa¹³
• Nie stwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi między grupami pacjentów otrzymujących kwetiapinę w dawkach 300 mg oraz 600 mg¹⁴
• Długotrwałe leczenie pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na stosowanie kwetiapiny w dawce 300 mg lub 600 mg, było skuteczniejsze w porównaniu z placebo w odniesieniu do objawów depresji, ale nie objawów maniakalnych¹⁵

Zapobieganie nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej

• W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przeciwdziałania nawrotom, terapia skojarzona kwetiapiny z lekami stabilizującymi nastrój wykazała większą skuteczność niż monoterapia lekami stabilizującymi nastrój w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego)¹⁶
• W badaniach tych kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych, w skojarzeniu z solami litu lub walproinianem¹⁷
• W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem litu i kwetiapiny w porównaniu do placebo i kwetiapiny u pacjentów z ostrym stanem maniakalnym, różnica w skali YMRS między grupą otrzymującą dodatkowo lit a grupą otrzymującą placebo wyniosła 2,8 punktu, a różnica w odsetku pacjentów odpowiadających na leczenie wyniosła 11% (79% w grupie litu vs. 68% w grupie placebo)¹⁸
• W długoterminowym badaniu (do 2 lat) oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z epizodami manii, depresji lub objawami mieszanymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, kwetiapina była skuteczniejsza niż placebo w wydłużaniu czasu do wystąpienia epizodu zaburzenia nastroju¹⁹
• W grupie stosującej kwetiapinę stwierdzono 91 osób (22,5%) z zaburzeniami nastroju, w porównaniu do 208 osób (51,5%) w grupie placebo i 95 osób (26,1%) w grupie stosującej preparaty litu²⁰
• U pacjentów odpowiadających na leczenie kwetiapiną, porównanie kontynuacji leczenia kwetiapiną ze zmianą na lit nie wykazało wydłużenia czasu do nawrotu zaburzeń nastroju²¹

Schemat dawkowania kwetiapiny

Badania kliniczne wykazały skuteczność kwetiapiny przy podawaniu dwa razy na dobę, mimo że jej farmakokinetyczny okres półtrwania wynosi około 7 godzin. Potwierdzają to dane z badań PET (pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej), które wykazały, że kwetiapina wiąże się z receptorami 5HT2 i D2 przez okres do 12 godzin po podaniu.²²

Należy zaznaczyć, że nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności dawek kwetiapiny większych niż 800 mg na dobę.²³

Bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny

Objawy pozapiramidowe

Profil bezpieczeństwa kwetiapiny w zakresie wywoływania objawów pozapiramidowych (EPS) jest korzystny w porównaniu z klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi:²⁴

• W krótkotrwałych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących schizofrenii i manii związanej z zaburzeniem dwubiegunowym, częstość objawów pozapiramidowych w grupie kwetiapiny była porównywalna z placebo:
  • Schizofrenia: 7,8% w grupie kwetiapiny vs 8,0% w grupie placebo
  • Mania związana z zaburzeniem dwubiegunowym: 11,2% w grupie kwetiapiny vs 11,4% w grupie placebo
• W badaniach klinicznych dotyczących depresji związanej z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym i dużych zaburzeń depresyjnych, objawy pozapiramidowe występowały częściej u pacjentów leczonych kwetiapiną niż u pacjentów otrzymujących placebo:²⁵
  • Depresja związana z zaburzeniem dwubiegunowym: 8,9% w grupie kwetiapiny vs 3,8% w grupie placebo²⁶
  • Duże zaburzenie depresyjne: 5,4% w grupie kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu vs 3,2% w grupie placebo²⁷
  • Duże zaburzenie depresyjne u osób w podeszłym wieku: 9% w grupie kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu vs 2,3% w grupie placebo²⁸
• Częstość poszczególnych działań niepożądanych związanych z układem pozapiramidowym (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżenia, dyskinezy, dystonii, niepokoju, zwłaszcza ruchowego, mimowolnych skurczów mięśni, nadmiernej aktywności psychomotorycznej i sztywności mięśni) nie przekraczała 4% w żadnej z badanych grup²⁹

Wpływ na masę ciała

Przyjmowanie kwetiapiny wiąże się z możliwością zwiększenia masy ciała:³⁰

• W krótkoterminowych badaniach (3-8 tygodni) z zastosowaniem stałej dawki dobowej (50-800 mg), średnie zwiększenie masy ciała pacjentów leczonych kwetiapiną wynosiło od 0,8 kg (dla dawki 50 mg/dobę) do 1,4 kg (dla dawki 600 mg/dobę), z mniejszym przyrostem masy ciała po podaniu dawki 800 mg/dobę, w porównaniu z 0,2 kg u pacjentów otrzymujących placebo
• Odsetek pacjentów, u których masa ciała zwiększyła się o co najmniej 7%, wyniósł od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% dla dawki dobowej 400 mg (z mniejszym przyrostem masy ciała po podaniu dawek dobowych 600 mg i 800 mg), w porównaniu z 3,7% u pacjentów otrzymujących placebo³¹
• W badaniu z zastosowaniem litu i kwetiapiny w porównaniu do placebo i kwetiapiny, zwiększenie masy ciała (o co najmniej 7%) pod koniec leczenia dotyczyło większej liczby pacjentów otrzymujących dodatkowo lit (8,0%) niż placebo (4,7%)³²
• W dłuższych badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom:
  • W fazie otwartej (4-36 tygodni) u pacjentów z grupy kwetiapiny średnie zwiększenie masy ciała wynosiło 2,56 kg
  • Przed upływem 48. tygodnia fazy po randomizacji średnie zwiększenie masy ciała wynosiło 3,22 kg w grupie kwetiapiny i 0,89 kg w grupie placebo w stosunku do wartości wyjściowych po fazie otwartej³³

Bezpieczeństwo u pacjentów w podeszłym wieku

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wśród pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość działań niepożądanych mózgowo-naczyniowych na 100 pacjentolat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niż w grupie placebo.³⁴

Wpływ na parametry hematologiczne

Stosowanie kwetiapiny może wiązać się z zmianami w zakresie liczby neutrofilów:³⁵

• W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l:
  • Częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby neutrofilów <1,5 x 10⁹/l wynosiła 1,9% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę i 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo
  • Częstość wystąpienia wartości >0,5 do <1,0 x 10⁹/l była taka sama (0,2%) u pacjentów leczonych kwetiapiną i u osób otrzymujących placebo³⁶
• We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z aktywnym komparatorem) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l:
  • Częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby neutrofilów <1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9%
  • Częstość wystąpienia liczby neutrofilów <0,5 x 10⁹/l wynosiła 0,21% u pacjentów leczonych kwetiapiną³⁷

Wpływ na hormony tarczycy

Leczenie kwetiapiną może wiązać się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hormonów tarczycy:³⁸

• Częstość zmian stężenia TSH wynosiła 3,2% w grupie kwetiapiny w porównaniu do 2,7% w grupie placebo
• Częstość potencjalnie klinicznie istotnych zmian stężeń zarówno T3, T4, jak i TSH w badaniach była rzadka, a zmiany stężeń hormonów tarczycy nie były związane z klinicznymi objawami niedoczynności tarczycy³⁹
• Maksymalne zmniejszenie stężenia całkowitej oraz wolnej T4 było obserwowane w pierwszych sześciu tygodniach leczenia kwetiapiną, bez dalszego zmniejszania podczas długotrwałego stosowania⁴⁰

Wpływ na rozwój zaćmy

W badaniu klinicznym oceniającym wpływ kwetiapiny (200-800 mg/dobę) i rysperydonu (2-8 mg) na rozwój zaćmy u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi, odsetek chorych z większym stopniem zmętnienia soczewek nie był wyższy w grupie leczonej kwetiapiną (4%) niż w grupie otrzymującej rysperydon (10%). Pacjenci otrzymywali badane leki przez okres co najmniej 21 miesięcy.⁴¹

Stosowanie kwetiapiny u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Skuteczność kwetiapiny u dzieci i młodzieży została oceniona w kilku badaniach klinicznych:⁴²

• 3-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo dotyczące leczenia manii (n=284 pacjentów z USA w wieku 10-17 lat), w którym u około 45% pacjentów rozpoznano również ADHD
• 6-tygodniowe kontrolowane placebo badanie dotyczące leczenia schizofrenii (n=222 pacjentów w wieku 13-17 lat)⁴³
• W obu badaniach wykluczono pacjentów, którzy wcześniej nie zareagowali na kwetiapinę
• Dawkowanie kwetiapiny rozpoczynano od 50 mg/dobę, zwiększając drugiego dnia do 100 mg/dobę, a następnie stopniowo zwiększając do dawki docelowej (mania: 400-600 mg/dobę, schizofrenia: 400-800 mg/dobę) poprzez dodawanie 100 mg/dobę w 2 lub 3 dawkach⁴⁴

Wyniki badania dotyczącego manii:⁴⁵

• Różnica w średniej zmianie LS (metoda najmniejszych kwadratów) w skali YMRS w punktacji ogólnej (aktywne leczenie minus placebo) w porównaniu do wartości wyjściowych wyniosła:
  • -5,21 w grupie leczonej kwetiapiną w dawce 400 mg/dobę
  • -6,56 w grupie leczonej kwetiapiną w dawce 600 mg/dobę
• Wskaźnik odpowiedzi (poprawa w skali YMRS ≥50%) wyniósł:
  • 64% w grupie leczonej kwetiapiną w dawce 400 mg/dobę
  • 58% w grupie leczonej kwetiapiną w dawce 600 mg/dobę
  • 37% w grupie placebo⁴⁶

Wyniki badania dotyczącego schizofrenii:⁴⁷

• Różnica w średniej zmianie LS w skali PANSS w punktacji ogólnej (aktywne leczenie minus placebo) wyniosła:
  • -8,16 w grupie leczonej kwetiapiną w dawce 400 mg/dobę
  • -9,29 w grupie leczonej kwetiapiną w dawce 800 mg/dobę
• Nie wykazano przewagi ani niskiej (400 mg/dobę), ani wysokiej dawki (800 mg/dobę) w porównaniu z placebo pod względem odsetka pacjentów odpowiadających na leczenie (odpowiedź zdefiniowana jako ≥30% redukcja w porównaniu z wartościami wyjściowymi w skali PANSS w punktacji ogólnej)⁴⁸
• Zarówno w przypadku badań dotyczących manii, jak i schizofrenii, stosowanie wyższych dawek wiązało się z niższym wskaźnikiem odpowiedzi⁴⁹

W trzecim krótkotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem monoterapii kwetiapiną u dzieci i młodzieży (10-17 lat) z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego nie wykazano skuteczności leczenia.⁵⁰

Brak danych dotyczących zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.⁵¹

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

W krótkotrwałych badaniach klinicznych kwetiapiny w populacji pediatrycznej zaobserwowano następujące działania niepożądane:⁵²

• Objawy pozapiramidowe:
  • Pacjenci ze schizofrenią: 12,9% w grupie kwetiapiny vs 5,3% w grupie placebo
  • Pacjenci z manią w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: 3,6% w grupie kwetiapiny vs 1,1% w grupie placebo
  • Pacjenci z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: 1,1% w grupie kwetiapiny vs 0% w grupie placebo
• Zwiększenie masy ciała (o co najmniej 7%):⁵³
  • Pacjenci ze schizofrenią i pacjenci z manią w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: 17% w grupie kwetiapiny vs 2,5% w grupie placebo
  • Pacjenci z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: 12,5% w grupie kwetiapiny vs 6% w grupie placebo
• Zdarzenia związane z samobójstwem:⁵⁴
  • Pacjenci ze schizofrenią: 1,4% w grupie kwetiapiny vs 1,3% w grupie placebo
  • Pacjenci z manią w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: 1,0% w grupie kwetiapiny vs 0% w grupie placebo
  • Pacjenci z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: 1,1% w grupie kwetiapiny vs 0% w grupie placebo
  • Podczas przedłużonej fazy obserwacji po zakończeniu leczenia pacjentów z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego odnotowano dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u pacjentów, z których jeden przyjmował w tym czasie kwetiapinę⁵⁵

Dodatkowe dane dotyczące długotrwałego bezpieczeństwa uzyskano z 26-tygodniowego otwartego badania będącego kontynuacją badania klinicznego (n=380 pacjentów) przy zastosowaniu kwetiapiny w dawkach od 400 mg do 800 mg na dobę.⁵⁶ Zaobserwowano:

• Zwiększenie ciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży
• Zwiększenie apetytu, objawy pozapiramidowe i zwiększone stężenie prolaktyny występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów⁵⁷

W odniesieniu do zwiększenia masy ciała, po skorygowaniu o wartości związane z normalnym rozwojem, jako miarę zmiany istotnej klinicznie uznano zwiększenie o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego w stosunku do wartości wyjściowych wskaźnika masy ciała (BMI). Kryterium to zostało spełnione u 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni.⁵⁸