Mechanizm działania

Kwetiapina, substancja czynna produktu leczniczego Kefrenex, należy do grupy atypowych leków przeciwpsychotycznych (kod ATC: N05AH04). Jej działanie farmakodynamiczne opiera się na złożonym mechanizmie oddziaływania na różne receptory neuroprzekaźników. Zarówno kwetiapina, jak i jej aktywny metabolit norkwetiapina, wykazują powinowactwo do wielu receptorów w ośrodkowym układzie nerwowym, co determinuje ich profil farmakologiczny.¹

W szczególności, kwetiapina i norkwetiapina charakteryzują się powinowactwem do receptorów serotoninowych (5HT2) oraz receptorów dopaminowych (D1 i D2) w mózgu. Za działanie przeciwpsychotyczne oraz niską częstość występowania pozapiramidowych działań niepożądanych odpowiada bardziej wybiórcze oddziaływanie na receptory serotoninowe 5HT2 w porównaniu do umiarkowanego wpływu na receptory dopaminowe D2, co odróżnia kwetiapinę od typowych leków przeciwpsychotycznych.²

Profil receptorowy kwetiapiny i norkwetiapiny obejmuje również:³

• Brak zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych
• Duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych
• Duże powinowactwo do receptorów α1-adrenergicznych
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów α2-adrenergicznych
• Umiarkowane do dużego powinowactwo do szeregu receptorów muskarynowych

Dodatkowo, norkwetiapina wykazuje zdolność hamowania czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A, co może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny jako leku przeciwdepresyjnego.⁴

Badania aktywności przeciwpsychotycznej

Kwetiapina wykazuje aktywność w testach oceniających działanie przeciwpsychotyczne, takich jak test odruchu warunkowego unikania. Wykazano, że hamuje ona działanie agonistów dopaminy, co potwierdzają badania behawioralne i elektrofizjologiczne. Neurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D2 przez kwetiapinę jest zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy.⁵

Badania przedkliniczne oceniające ryzyko wywołania objawów pozapiramidowych wykazały, że kwetiapina nie przypomina typowych leków przeciwpsychotycznych i posiada właściwości atypowe. Podczas przewlekłego stosowania nie wywołuje nadwrażliwości receptorów D2. Kwetiapina wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne nawet w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2.⁶

W trakcie przewlekłego stosowania kwetiapina wybiórczo hamuje przewodnictwo w neuronach układu limbicznego, wywołując blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego, ale nie wpływając na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego. Zarówno po ostrym, jak i przewlekłym podawaniu, kwetiapina w minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii u małp rodzaju Cebus uwrażliwionych na działanie neuroleptyków spowodowane podawaniem haloperydolu.⁷

Skuteczność kliniczna

Skuteczność w schizofrenii

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w kontrolowanych badaniach klinicznych. Trzy badania kontrolowane placebo z zastosowaniem różnych dawek kwetiapiny nie wykazały różnic między grupą kwetiapiny a grupą placebo pod względem częstości wywoływania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.⁸

Badania kontrolowane placebo z zastosowaniem stałych dawek kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg na dobę również nie wykazały zwiększenia częstości występowania objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych. Długoterminowe badania skuteczności kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom schizofrenii nie zostały zweryfikowane w zaślepionych badaniach klinicznych.⁹

Natomiast w otwartych badaniach klinicznych u pacjentów ze schizofrenią wykazano, że kwetiapina była skuteczna w utrzymaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczenia u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na początkowe leczenie, co sugeruje pewną długoterminową skuteczność.¹⁰

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

W leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej kwetiapina wykazała skuteczność w kilku aspektach. W czterech kontrolowanych badaniach klinicznych, w których oceniano dawki kwetiapiny do 800 mg na dobę w leczeniu objawów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (w dwóch badaniach stosowano kwetiapinę w monoterapii, a w dwóch w terapii skojarzonej z solami litu lub diwalproeksem), nie stwierdzono różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.¹¹

Mania w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej

Dwa badania kliniczne dotyczące monoterapii kwetiapiną w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego wykazały jej większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych po 3 i po 12 tygodniach leczenia.¹² Uśredniona dawka kwetiapiny w ostatnim tygodniu leczenia u pacjentów dobrze odpowiadających na leczenie wynosiła 600 mg na dobę, a u 85% pacjentów mieściła się w zakresie od 400 mg do 800 mg na dobę.¹³

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny z diwalproeksem lub solami litu w leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych przez 3 oraz 6 tygodni są ograniczone, jednak takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane przez pacjentów. Dane z badań klinicznych wykazały, iż po 3 tygodniach występuje efekt addycyjny. Drugie badanie kliniczne nie wykazało efektu addycyjnego po 6 tygodniach leczenia.¹⁴

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem soli litu i kwetiapiny w stosunku do placebo i kwetiapiny u pacjentów dorosłych z ostrym stanem maniakalnym, różnica w skali YMRS (Young Mania Rating Scale) pomiędzy grupą przyjmującą dodatkowo sole litu a grupą przyjmującą dodatkowo placebo wyniosła 2,8 punktu. Różnica w odsetku pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (odpowiedź określono jako 50% poprawę YMRS względem wartości wyjściowej), wyniosła 11% (79% w grupie soli litu vs. 68% w grupie placebo).¹⁵

Depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej

W czterech badaniach klinicznych trwających 8 tygodni u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich objawami depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I lub II, kwetiapina w dawce 300 mg lub 600 mg była znamiennie bardziej skuteczna niż placebo w odniesieniu do istotnych miar wynikowych:¹⁶

• Średnia poprawa według skali MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale)
• Odpowiedź zdefiniowana jako co najmniej 50% poprawa łącznej punktacji w skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych

Nie stwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi pomiędzy grupami pacjentów otrzymujących kwetiapinę w dawkach 300 mg oraz 600 mg.¹⁷

W przedłużonej obserwacji dwóch powyższych badań wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na stosowanie kwetiapiny w dawce 300 mg lub 600 mg, było skuteczniejsze w porównaniu z placebo w odniesieniu do objawów depresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych.¹⁸

Zapobieganie nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przeciwdziałania nawrotom oceniających kwetiapinę w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, połączenie z kwetiapiną wykazało większą skuteczność niż leki stabilizujące nastrój stosowane w monoterapii w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego). Kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych, w skojarzeniu z solami litu lub walproinianem.¹⁹

W jednym długotrwałym badaniu klinicznym (trwającym do 2 lat) oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z epizodami manii, depresji lub objawami mieszanymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej I typu, kwetiapina była bardziej skuteczna niż placebo odnośnie wydłużenia czasu do wystąpienia jakiegokolwiek epizodu zaburzenia nastroju (manii, mieszanego lub depresji).²⁰ W grupie stosującej kwetiapinę stwierdzono 91 osób (22,5%) z przypadkami zaburzeń nastroju, w grupie placebo 208 osób (51,5%) i 95 osób (26,1%) w grupie stosującej produkty litu.²¹

U pacjentów, u których stwierdzono odpowiedź na leczenie kwetiapiną, porównanie ciągłego leczenia kwetiapiną z wynikami leczenia po zmianie na lit nie wykazało wydłużenia czasu do nawrotu zmienionego nastroju.²²

Dodatkowe informacje farmakodynamiczne

Badania kliniczne wykazały, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii przy stosowaniu dwa razy na dobę, chociaż farmakokinetyczny okres półtrwania kwetiapiny wynosi około 7 godzin. Potwierdzają to także dane z badań z użyciem pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej (PET), które wykazały obecność połączeń z receptorami 5HT2 i D2 do 12 godzin po podaniu kwetiapiny.²³

Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności dawek większych niż 800 mg na dobę.²⁴

Bezpieczeństwo stosowania

Objawy pozapiramidowe

W krótkotrwałych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących schizofrenii i manii związanej z zaburzeniem dwubiegunowym, łączna częstość objawów pozapiramidowych w grupie otrzymującej kwetiapinę była zbliżona do częstości w grupie placebo:²⁵

Natomiast w krótkotrwałych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących depresji związanej z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym oraz dużych zaburzeń depresyjnych, objawy pozapiramidowe występowały częściej u pacjentów leczonych kwetiapiną niż u pacjentów, którym podawano placebo:²⁶

Zarówno u pacjentów z depresją związaną z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, jak i pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym, częstość poszczególnych działań niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżenia, dyskinezy, dystonii, niepokoju, zwłaszcza ruchowego, mimowolnych skurczów mięśni, nadmiernej aktywności psychomotorycznej i sztywności mięśni) nie przekraczała 4% w żadnej z badanych grup.²⁷

Wpływ na masę ciała

W krótkotrwałych (trwających od 3 do 8 tygodni), kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem stałej dawki dobowej (od 50 mg do 800 mg), średnie zwiększenie masy ciała pacjentów leczonych kwetiapiną wynosiło od 0,8 kg dla dawki 50 mg na dobę do 1,4 kg dla dawki 600 mg na dobę (z mniejszym przyrostem masy ciała po podaniu dawki 800 mg na dobę) w porównaniu z 0,2 kg u pacjentów otrzymujących placebo.²⁸

Odsetek pacjentów, u których masa ciała zwiększyła się o co najmniej 7%, wyniósł od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% dla dawki dobowej 400 mg (z mniejszym przyrostem masy ciała po podaniu dawek dobowych 600 mg i 800 mg) w porównaniu z 3,7% u pacjentów otrzymujących placebo.²⁹

W dłuższych badaniach dotyczących zapobieganiu nawrotom objawów pacjenci otrzymywali kwetiapinę w ramach fazy otwartej (trwającej od 4 do 36 tygodni), a następnie byli przydzielani losowo do fazy odstawiania leku, w której otrzymywali kwetiapinę lub placebo. U pacjentów z grupy kwetiapiny średnie zwiększenie masy ciała w fazie otwartej wynosiło 2,56 kg, a przed upływem 48. tygodnia fazy po randomizacji 3,22 kg w stosunku do wartości wyjściowych po fazie otwartej. U pacjentów z grupy placebo średnie zwiększenie masy ciała w fazie otwartej wynosiło 2,39 kg, a przed upływem 48. tygodnia fazy po randomizacji 0,89 kg w stosunku do wartości wyjściowych po fazie otwartej.³⁰

Bezpieczeństwo stosowania u osób w podeszłym wieku

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wśród pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość działań niepożądanych mózgowo-naczyniowych na 100 pacjentolat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę, niż w grupie placebo.³¹

Wpływ na parametry hematologiczne

We wszystkich krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5×10⁹/l, częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby krwinek obojętnochłonnych <1,5×10⁹/l wynosiła 1,9% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę i 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania wartości >0,5 do <1,0 x 10⁹/l była taka sama (0,2%) u pacjentów leczonych kwetiapiną i u osób otrzymujących placebo.³²

We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z aktywnym komparatorem) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby neutrofilów na poziomie <1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9%, a na poziomie <0,5 x 10⁹/l wynosiła 0,21% u pacjentów leczonych kwetiapiną.³³

Wpływ na funkcje tarczycy

Leczenie kwetiapiną związane było z występowaniem zależnego od dawki zmniejszenia stężenia hormonów tarczycy. Częstość występowania zmian stężenia TSH wynosiła 3,2% w przypadku kwetiapiny w porównaniu do 2,7% w przypadku placebo.³⁴

Częstość występowania wzajemnych, potencjalnie klinicznie istotnych zmian stężeń zarówno T3, T4 jak i TSH w tych badaniach była rzadka, a obserwowane zmiany stężeniu hormonów tarczycy nie były związane z klinicznymi objawami niedoczynności tarczycy. Maksymalne zmniejszenie całkowitej oraz wolnej T4 było obserwowane w pierwszych sześciu tygodniach leczenia kwetiapiną, bez dalszego zmniejszania w trakcie długotrwałego stosowania.³⁵

W około 2/3 wszystkich przypadków przerwanie leczenia kwetiapiną skutkowało powrotem stężenia całkowitej i wolnej T4 do wartości prawidłowych, niezależnie od czasu trwania leczenia.³⁶

Wpływ na soczewkę oka

Podczas badania klinicznego oceniającego potencjalny wpływ kwetiapiny (200-800 mg na dobę) i rysperydonu (2-8 mg) na rozwój zaćmy u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi, odsetek chorych z większym stopniem zmętnienia soczewek nie był wyższy w grupie leczonej kwetiapiną (4%) niż w grupie otrzymującej rysperydon (10%); pacjenci otrzymywali badane leki przez okres co najmniej 21 miesięcy.³⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny badano w 3-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo dotyczącym leczenia manii (n=284 pacjentów z USA w wieku od 10 do 17 lat). U około 45% pacjentów rozpoznano również ADHD (zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi).³⁸

Przeprowadzono również 6-tygodniowe kontrolowane placebo badanie dotyczące leczenia schizofrenii (n=222 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat). Z obu badań wykluczono pacjentów, którzy nie zareagowali na kwetiapinę. Leczenie kwetiapiną rozpoczynano od dawki 50 mg na dobę, zwiększonej drugiego dnia do 100 mg na dobę; dawkę stopniowo zwiększano do docelowej (mania 400-600 mg na dobę, schizofrenia 400-800 mg na dobę) dodając 100 mg na dobę w 2 lub 3 dawkach.³⁹

W badaniach dotyczących manii różnica w średniej zmianie LS (metoda najmniejszych kwadratów) w skali YMRS w punktacji ogólnej (aktywne leczenie minus placebo) w porównaniu do wartości wyjściowych wyniosła -5,21 w grupie leczonych kwetiapiną w dawce 400 mg na dobę i -6,56 po dawce 600 mg na dobę. Wskaźnik odpowiedzi (poprawa w skali YMRS ≥50%) wyniósł 64% w grupie leczonej kwetiapiną w dawce 400 mg na dobę, 58% w grupie, gdzie podawana była dawka 600 mg na dobę i 37% w grupie stosującej placebo.⁴⁰

W badaniu dotyczącym schizofrenii różnica w średniej zmianie LS w skali PANSS w punktacji ogólnej (aktywne leczenie minus placebo) wyniosła -8,16 w grupie leczonej kwetiapiny w dawce 400 mg na dobę i -9,29 w grupie stosującej kwetiapinę w dawce 800 mg na dobę. Nie wykazano przewagi ani w grupie leczonej niską dawką (400 mg na dobę), ani wysoką dawką (800 mg na dobę) w porównaniu z placebo pod względem odsetka pacjentów odpowiadających na leczenie (odpowiedź zdefiniowana jako ≥30% redukcja w porównaniu z wartościami wyjściowymi w skali PANSS w punktacji ogólnej). Zarówno w przypadku badań dotyczących manii, jak i schizofrenii, stosowanie wyższych dawek związane było z niższym liczbowo wskaźnikiem odpowiedzi.⁴¹

W trzecim krótkotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem monoterapii kwetiapiną u dzieci i młodzieży (od 10 do 17 lat) z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego nie wykazano skuteczności leczenia. Nie są dostępne dane dotyczące postępowania w celu zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.⁴²

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

W opisanych wyżej krótkotrwałych badaniach w populacji pediatrycznej częstość objawów pozapiramidowych u pacjentów ze schizofrenią w aktywnym ramieniu wyniosła 12,9%, a w ramieniu placebo 5,3%, w badaniu u pacjentów z manią w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego odpowiednio: 3,6% wobec 1,1%, zaś u pacjentów z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: 1,1% wobec 0%.⁴³

Odsetek pacjentów ze schizofrenią i pacjentów z manią w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, u których masa ciała zwiększyła się o co najmniej 7%, wyniósł w aktywnym ramieniu 17%, a w grupie placebo 2,5% i 12,5% w porównaniu z 6% w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.⁴⁴

Częstość zdarzeń związanych z samobójstwem u pacjentów ze schizofrenią wyniosła w aktywnym ramieniu 1,4% przy 1,3% w ramieniu placebo, zaś u pacjentów z manią i depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, odpowiednio: 1,0% i 1,1% wobec 0% w grupie placebo. Podczas przedłużonej fazy obserwacji po zakończeniu leczenia pacjentów z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego odnotowano dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u dwóch pacjentów: jeden z pacjentów przyjmował w tym czasie kwetiapinę.⁴⁵

Długotrwałe bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Dodatkowe dane uzyskano z 26-tygodniowego otwartego badania będącego kontynuacją badania klinicznego (n=380 pacjentów) przy zastosowaniu kwetiapiny w dawkach od 400 mg do 800 mg na dobę. Stwierdzano zwiększenie ciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży, a zwiększenie apetytu, objawy pozapiramidowe i zwiększone stężenie prolaktyny były obserwowane częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów.⁴⁶

W odniesieniu do zwiększenia masy ciała, po skorygowaniu o wartości związane z normalnym rozwojem w dłuższym okresie czasu, jako miarę zmiany istotnej klinicznie uznano zwiększenie o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego w stosunku do wartości wyjściowych wskaźnika masy ciała (BMI). U 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni kryterium to zostało spełnione.⁴⁷