Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ze względu na wielokierunkowe działanie i różne wskazania terapeutyczne produktu leczniczego Kefrenex, profil bezpieczeństwa powinien być określany indywidualnie dla każdego pacjenta, w zależności od rozpoznania i stosowanej dawki leku.¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Stosowanie kwetiapiny u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie jest wskazane z powodu braku odpowiednich danych klinicznych w tej grupie wiekowej. Z badań klinicznych wynika, że w porównaniu do dorosłych, u dzieci i młodzieży stosujących kwetiapinę częściej obserwowano niektóre działania niepożądane, takie jak:²

• Zwiększenie łaknienia
• Zwiększenie stężenia prolaktyny
• Wymioty
• Zapalenie błony śluzowej nosa
• Omdlenia

Ponadto niektóre działania niepożądane mogą mieć inne następstwa w tej populacji (objawy pozapiramidowe, drażliwość), a wystąpiło także niepożądane działanie wcześniej nieobserwowane u dorosłych – zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi.³

Brak jest badań dotyczących bezpieczeństwa długotrwałego (powyżej 26 tygodni) stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży, w tym wpływu na wzrost i dojrzewanie. Nieznany jest również długoterminowy wpływ na rozwój poznawczy i behawioralny.⁴

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży ze schizofrenią, manią i depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej wykazano, że kwetiapina powodowała częstsze występowanie objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z placebo.⁵

Ryzyko samobójstwa, myśli samobójcze i pogorszenie stanu klinicznego

Depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczenia i prób samobójczych. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji. Należy pamiętać, że poprawa może nie wystąpić przez kilka pierwszych lub więcej tygodni leczenia, dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy.⁶ Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstw może zwiększać się we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego pacjenta.

Ponadto, lekarz powinien uwzględnić potencjalne ryzyko zachowań samobójczych po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną, biorąc pod uwagę znane czynniki ryzyka leczonego zaburzenia.⁷

Również inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywana jest kwetiapina, mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. Dodatkowo, zaburzenia te mogą współwystępować z ciężką depresją. W związku z tym, podczas leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy zachować takie same środki ostrożności, jak w przypadku pacjentów z ciężką depresją.⁸

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub wykazujący znaczny stopień skłonności samobójczych przed rozpoczęciem leczenia, należą do grupy podwyższonego ryzyka myśli samobójczych lub prób samobójczych i wymagają szczególnie dokładnej obserwacji w trakcie terapii.⁹

Metaanaliza badań klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów poniżej 25 lat przyjmujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z placebo.¹⁰

W trakcie leczenia, szczególnie w jego początkowej fazie oraz po zmianie dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, zwłaszcza tych z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować o konieczności zwracania uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o natychmiastowym skontaktowaniu się z lekarzem.¹¹

W krótkoterminowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów z ciężką depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych dorosłych pacjentów (poniżej 25 lat) leczonych kwetiapiną w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (3% vs. 0%).¹²

W retrospektywnym badaniu populacyjnym oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężką depresją wykazano zwiększone ryzyko samookaleczenia i prób samobójczych u pacjentów w wieku 25-64 lat bez wcześniejszych epizodów samookaleczenia podczas stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.¹³

Ryzyko zmian metabolicznych

Obserwacje kliniczne wskazują na ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego podczas leczenia kwetiapiną, w tym zmiany masy ciała, stężenia glukozy we krwi (patrz sekcja dotycząca hiperglikemii) oraz stężenia lipidów. Parametry metaboliczne powinny być ocenione na początku leczenia, a następnie regularnie monitorowane w trakcie terapii. W przypadku pogorszenia wartości tych parametrów, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne dostosowane do stanu pacjenta.¹⁴

Objawy pozapiramidowe (EPS)

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo wykazano związek między stosowaniem kwetiapiny u dorosłych pacjentów a zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu do placebo, szczególnie u pacjentów leczonych z powodu depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.¹⁵

Stosowanie kwetiapiny może prowadzić do rozwoju akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, często związaną z niemożnością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te występują najczęściej w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.¹⁶

Dyskinezy późne

W przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych i podmiotowych dyskinez późnych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie kwetiapiny. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub nawet pojawić dopiero po zakończeniu leczenia.¹⁷

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie. W badaniach klinicznych u pacjentów z depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały nasilenie głównie łagodne do umiarkowanego.¹⁸ Pacjenci z nasiloną sennością mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez pierwsze 2 tygodnie od wystąpienia senności lub do czasu poprawy; w niektórych przypadkach może być konieczne przerwanie leczenia.¹⁹

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczeniu kwetiapiną może towarzyszyć niedociśnienie ortostatyczne i związane z nim zawroty głowy, które podobnie jak senność, występują zwykle w początkowej fazie zwiększania dawki.²⁰ Objawy te mogą zwiększać częstość przypadkowych urazów (upadków), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego należy poinformować pacjentów o zachowaniu ostrożności do czasu zapoznania się z potencjalnym wpływem leku.²¹

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu krążenia, zaburzeniami krążenia mózgowego lub innymi stanami predysponującymi do hipotonii. W przypadku wystąpienia hipotonii ortostatycznej należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe jej zwiększanie, szczególnie u pacjentów ze współistniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.²²

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano zespół bezdechu sennego. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, u pacjentów z bezdechem sennym w wywiadzie lub u osób z grupy ryzyka bezdechu sennego, takich jak pacjenci z nadwagą/otyłością oraz osoby płci męskiej.²³

Napady drgawkowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzono różnicy w częstości występowania napadów drgawkowych między pacjentami leczonymi kwetiapiną a otrzymującymi placebo. Brak jest danych dotyczących częstości napadów drgawkowych u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z padaczką w wywiadzie.²⁴

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny wiąże się ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny.²⁵ Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W razie wystąpienia tych objawów należy przerwać leczenie kwetiapiną i zastosować odpowiednie postępowanie terapeutyczne.²⁶

Zespół serotoninowy

Jednoczesne stosowanie produktu Kefrenex z lekami o działaniu serotoninergicznym, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne może prowadzić do rozwoju zespołu serotoninowego, który jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu.²⁷

W przypadku gdy leczenie skojarzone z innymi lekami serotoninergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważne monitorowanie pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i/lub objawy żołądkowo-jelitowe.²⁸

Jeśli podejrzewa się wystąpienie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku, w zależności od nasilenia objawów.²⁹

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych z kwetiapiną niezbyt często obserwowano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną.³⁰ Nie stwierdzono wyraźnej zależności od dawki. Doświadczenia porejestracyjne wskazują na kilka przypadków zakończonych zgonem.³¹

Do prawdopodobnych czynników ryzyka neutropenii należą: wyjściowo mała liczba białych krwinek (WBC) oraz neutropenia wywołana lekami w wywiadzie. Jednak w niektórych przypadkach neutropenia występowała u pacjentów bez wcześniej istniejących czynników ryzyka.³²

Leczenie kwetiapiną należy przerwać u pacjentów z liczbą neutrofilów <1,0 x 10⁹/l. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów infekcji oraz kontrolować liczbę neutrofilów (do momentu, gdy przekroczy ona 1,5 x 10⁹/l).³³

U pacjentów z infekcją lub gorączką należy rozważyć możliwość neutropenii, szczególnie przy braku oczywistych czynników predysponujących, i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.³⁴

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów wskazujących na agranulocytozę lub zakażenie (gorączka, osłabienie, senność, ból gardła) w jakimkolwiek momencie podczas leczenia kwetiapiną. U takich pacjentów należy niezwłocznie oznaczać liczbę białych krwinek i bezwzględną liczbę neutrofilów, szczególnie przy braku czynników predysponujących.³⁵

Działanie przeciwcholinergiczne (muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Może to przyczyniać się do występowania działań niepożądanych wynikających z działania przeciwcholinergicznego podczas stosowania kwetiapiny w zalecanych dawkach, jednocześnie z innymi lekami o działaniu przeciwcholinergicznym oraz w przypadku przedawkowania.³⁶

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu przeciwcholinergicznym (muskarynowym). Szczególnej ostrożności wymaga stosowanie kwetiapiny u pacjentów z zatrzymaniem moczu lub zatrzymaniem moczu w wywiadzie, klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi zaburzeniami, zwiększonym ciśnieniem śródgałkowym lub jaskrą z wąskim kątem przesączania.³⁷

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia.³⁸ U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe, leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści wynikające ze stosowania kwetiapiny przewyższają ryzyko związane z przerwaniem leczenia induktorem enzymów wątrobowych. Ważne jest, aby wszelkie zmiany w leczeniu induktorem enzymów wątrobowych były wprowadzane stopniowo, a w razie konieczności zastąpić go lekiem niewpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinianem sodu).³⁹

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano przyrost masy ciała. Należy monitorować ten parametr i wdrażać odpowiednie postępowanie zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych.⁴⁰

Hiperglikemia

W rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie hiperglikemii i/lub rozwój lub nasilenie cukrzycy, czasami z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych.⁴¹ W niektórych przypadkach donoszono o wcześniejszym zwiększeniu masy ciała, co mogło być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych.⁴²

Pacjenci leczeni jakimkolwiek lekiem przeciwpsychotycznym, w tym kwetiapiną, powinni być obserwowani pod kątem objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie). Pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być regularnie monitorowani pod kątem pogorszenia kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała.⁴³

Lipidy

W badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego oraz zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL.⁴⁴ W przypadku zmian w stężeniu lipidów należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną.⁴⁵

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie potwierdzono związku kwetiapiny z przetrwałym wydłużeniem odstępu QT. W okresie porejestracyjnym raportowano pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT po zastosowaniu kwetiapiny w dawkach terapeutycznych oraz po przedawkowaniu.⁴⁶

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Szczególną ostrożność należy zachować również przy jednoczesnym stosowaniu kwetiapiny z innymi lekami, które mogą wydłużać odstęp QT lub z lekami neuroleptycznymi, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią.⁴⁷

Zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatia

Zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatia były zgłaszane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu.⁴⁸ U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.⁴⁹

Ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR)

Podczas leczenia kwetiapiną bardzo rzadko zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS).⁵⁰ Objawy tych reakcji często występują jako kombinacja rozległej wysypki skórnej lub złuszczającego zapalenia skóry, gorączki, powiększenia węzłów chłonnych i możliwej eozynofilii. W przypadku wystąpienia oznak i objawów ciężkich skórnych reakcji niepożądanych należy natychmiast przerwać stosowanie kwetiapiny i rozważyć alternatywne leczenie.⁵¹

Objawy odstawienia

Po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny obserwowano następujące objawy odstawienia: bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunkę, wymioty, zawroty głowy i drażliwość.⁵² Zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres co najmniej 1-2 tygodni.⁵³

Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych

Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych.⁵⁴

W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów z otępieniem, prowadzonych dla niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych, obserwowano około trzykrotne zwiększenie ryzyka zdarzeń niepożądanych ze strony układu naczyniowego mózgu. Mechanizm odpowiedzialny za zwiększenie tego ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć podobnego ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych lub innych populacji pacjentów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.⁵⁵

Metaanaliza atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych istnieje zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z placebo.⁵⁶ W dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem kwetiapiny w tej samej populacji pacjentów (n=710, średnia wieku 83 lata, zakres 56-99 lat), częstość zgonów wynosiła 5,5% w grupie leczonej kwetiapiną i 3,2% w grupie placebo. Przyczyny zgonów były różnorodne, ale odpowiadały spodziewanym w tej populacji.⁵⁷

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/parkinsonizm

W populacyjnym badaniu retrospektywnym oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężką depresją, wykazano zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zależności tej nie obserwowano po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność przepisując kwetiapinę pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.⁵⁸

Dysfagia

Podczas stosowania kwetiapiny zgłaszano przypadki zaburzeń połykania.⁵⁹ Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.⁶⁰

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcia stanowią czynnik ryzyka niedrożności jelit. W trakcie stosowania kwetiapiny obserwowano zarówno zaparcia, jak i niedrożność jelit.⁶¹ Zgłaszano przypadki zgonów wśród pacjentów z podwyższonym ryzykiem niedrożności jelit, w tym osób otrzymujących jednocześnie wiele leków zmniejszających perystaltykę jelit i/lub niezgłaszających objawów zaparcia.⁶² Pacjenci z zaparciami i/lub niedrożnością jelit wymagają dokładnego monitorowania i odpowiedniego leczenia.⁶³

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE)

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE).⁶⁴ Ponieważ pacjenci leczeni lekami przeciwpsychotycznymi często mają nabyte czynniki ryzyka VTE, należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka tej choroby przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia kwetiapiną i podjąć odpowiednie działania zapobiegawcze.⁶⁵

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych i w zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu raportowano przypadki zapalenia trzustki.⁶⁶ Wśród zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu, u wielu pacjentów występowały czynniki ryzyka związane z zapaleniem trzustki, takie jak: zwiększone stężenie triglicerydów, kamienie żółciowe i nadużywanie alkoholu. Należy jednak zauważyć, że nie wszystkie przypadki były obciążone znanymi czynnikami ryzyka.⁶⁷

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom z uzależnieniem od alkoholu lub leków w wywiadzie.⁶⁸

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące jednoczesnego stosowania kwetiapiny z kwasem walproinowym lub litem w epizodach manii o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone, jednak terapia skojarzona była dobrze tolerowana.⁶⁹ Dostępne dane wskazują na występowanie efektu addytywnego w 3. tygodniu terapii.⁷⁰

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Tabletki produktu leczniczego Kefrenex zawierają laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁷¹

Tabletki Kefrenex 25 mg zawierają żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcje alergiczne.⁷²

Tabletki Kefrenex zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁷³