Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Karbicombi jest sklasyfikowany w grupie farmakoterapeutycznej jako lek działający na układ renina-angiotensyna, antagonista receptora angiotensyny II w połączeniu z lekiem moczopędnym. Według klasyfikacji ATC przypisano mu kod C09DA06.¹

Mechanizm działania

Karbicombi łączy w sobie działanie dwóch substancji czynnych – kandesartanu cyleksetylu oraz hydrochlorotiazydu. Angiotensyna II stanowi główny hormon układu renina-angiotensyna-aldosteron, wywierający istotny wpływ na naczynia krwionośne i odgrywający kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innych chorób układu sercowo-naczyniowego. Ma również znaczenie w patogenezie przerostu i uszkodzenia narządów. Efekty fizjologiczne angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń, stymulacja wydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej oraz pobudzanie wzrostu komórek są mediowane przez receptor typu 1 (AT1).²

Działanie kandesartanu

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem, który w trakcie wchłaniania z przewodu pokarmowego ulega szybkiej hydrolizie estrowej do postaci aktywnej – kandesartanu. Kandesartan działa jako selektywny antagonista receptora angiotensyny II, wykazując wysokie powinowactwo do receptorów AT1 i powolną dysocjację z tych receptorów. Substancja ta nie wykazuje aktywności agonistycznej.³

Kandesartan nie wpływa na aktywność konwertazy angiotensyny (ACE) ani innych układów enzymatycznych istotnych w przypadku stosowania inhibitorów ACE. Ze względu na brak wpływu na ACE, nie nasila działania bradykininy i substancji P, co sprawia, że występowanie kaszlu (charakterystyczne dla inhibitorów ACE) jest mało prawdopodobne. W kontrolowanych badaniach klinicznych porównujących kandesartan cyleksetylu z inhibitorami ACE obserwowano niższą częstość występowania kaszlu u pacjentów przyjmujących kandesartan. Nie stwierdzono, aby kandesartan wiązał się lub blokował inne receptory hormonalne lub kanały jonowe istotne w regulacji układu sercowo-naczyniowego.⁴

Antagonistyczne działanie kandesartanu na receptory AT1 powoduje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu.⁵

Działanie hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd hamuje aktywną resorpcję zwrotną sodu, głównie w dystalnych kanalikach nerkowych, zwiększając wydalanie sodu, chlorków oraz wody. Powoduje również zwiększenie wydalania potasu i magnezu przez nerki w sposób zależny od dawki, przy jednoczesnym zwiększeniu reabsorpcji wapnia. Farmakodynamicznie hydrochlorotiazyd prowadzi do zmniejszenia objętości osocza i płynu pozakomórkowego, a także redukcji pojemności minutowej serca, co skutkuje obniżeniem ciśnienia tętniczego. W leczeniu długoterminowym zmniejszenie oporu obwodowego przyczynia się do utrzymania efektu hipotensyjnego.⁶

W szeroko zakrojonych badaniach klinicznych udowodniono, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko chorób układu krążenia oraz zgonów z ich powodu.⁷

Synergistyczne działanie składników Karbicombi

Kandesartan i hydrochlorotiazyd wykazują addycyjne działanie przeciwnadciśnieniowe. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym Karbicombi powoduje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego bez odruchowego przyspieszenia rytmu serca. Nie odnotowano przypadków ciężkiego lub znacznego obniżenia ciśnienia po pierwszej dawce ani efektu „z odbicia” po przerwaniu leczenia.⁸

Po podaniu pojedynczej dawki Karbicombi działanie przeciwnadciśnieniowe rozpoczyna się zazwyczaj w ciągu 2 godzin. Podczas długotrwałego leczenia pełny efekt hipotensyjny występuje zwykle w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się przez cały okres terapii. Stosowanie leku raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny, z niewielką różnicą między działaniem maksymalnym a minimalnym (tuż przed przyjęciem kolejnej dawki).⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Kluczowe badania kliniczne

W badaniu „Study on Cognition and Prognosis in the Elderly” (SCOPE) wzięło udział 4937 pacjentów w wieku podeszłym (70-89 lat, z czego 21% stanowili pacjenci w wieku 80 lat i starsi) z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego. Badanych obserwowano średnio przez 3,7 roku, oceniając wpływ kandesartanu cyleksetylu stosowanego raz na dobę w dawkach 8-16 mg (średnio 12 mg) na chorobowość i śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych. Pacjenci otrzymywali kandesartan lub placebo, a w razie potrzeby dodatkowe leki obniżające ciśnienie. W grupie kandesartanu odnotowano obniżenie ciśnienia tętniczego ze 166/90 mmHg do 145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej ze 167/90 mmHg do 149/82 mmHg. Nie wykazano istotnej statystycznie różnicy między grupami pod względem częstości występowania podstawowego punktu końcowego – ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (śmierć z powodu chorób krążenia, udar mózgu i zawał serca niezakończone zgonem). W grupie kandesartanu odnotowano 26,7 zdarzenia na 1000 osobolat, natomiast w grupie kontrolnej 30,0 zdarzeń na 1000 osobolat (ryzyko względne 0,89, 95% CI 0,75-1,06, p=0,19).¹⁰

W badaniu porównującym Karbicombi w dawce 16 mg + 12,5 mg (metodą podwójnie ślepej próby) ze skojarzeniem losartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 50 mg/12,5 mg, oba stosowane raz na dobę, wykazano, że Karbicombi powodował istotnie większe obniżenie ciśnienia tętniczego i uzyskanie wyrównania ciśnienia u większej liczby pacjentów. Ponadto w randomizowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby częstość występowania zdarzeń niepożądanych, szczególnie kaszlu, była mniejsza podczas leczenia Karbicombi niż podczas terapii skojarzeniami inhibitorów ACE z hydrochlorotiazydem.¹¹

W dwóch randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupami równoległymi, obejmujących 275 i 1524 pacjentów otrzymujących Karbicombi w dawkach odpowiednio 32 mg/12,5 mg i 32 mg/25 mg, zaobserwowano obniżenie ciśnienia tętniczego o 22/15 mmHg i 21/14 mmHg. Redukcja ciśnienia była znacząco większa niż w przypadku stosowania monoterapii którąkolwiek z substancji czynnych.¹²

Kolejne randomizowane badanie kliniczne z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby z grupą równoległą przeprowadzono na 1975 losowo dobranych pacjentach, u których ciśnienie tętnicze nie było optymalnie kontrolowane za pomocą kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę. Dodanie 12,5 mg lub 25 mg hydrochlorotiazydu spowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego. Karbicombi w dawce 32 mg/25 mg okazał się znacząco bardziej skuteczny niż w dawce 32 mg/12,5 mg – całkowite średnie obniżenie ciśnienia krwi wynosiło odpowiednio 16/10 mmHg i 13/9 mmHg.¹³

Karbicombi wykazuje podobną skuteczność u wszystkich pacjentów, niezależnie od ich wieku i rasy.¹⁴

Badania dotyczące nefropatii cukrzycowej i skojarzeń leków wpływających na RAAS

Dane dotyczące stosowania Karbicombi u pacjentów z chorobami nerek/nefropatią, niewydolnością lewokomorową/zastoinową niewydolnością serca oraz po zawale mięśnia sercowego są obecnie ograniczone.¹⁵

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – analizowały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II:

• Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.
• Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.

Badania te nie wykazały istotnych korzystnych efektów dotyczących parametrów nerkowych i/lub wyników w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁶

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), odnotowywano częściej w grupie aliskirenu.¹⁷

Ryzyko nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), które porównywano z grupami kontrolnymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osób. Wykazano, że duży stopień narażenia na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). W obu przypadkach stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a efektem.¹⁸

Inne badanie wykazało możliwy związek między stopniem narażenia na hydrochlorotiazyd a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). Porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z 63 067 osobami z tej samej populacji tworzącymi grupę kontrolną, stosując strategię jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR wynoszącym 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do wartości 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).¹⁹