Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Karbicombi

Produkt leczniczy Karbicombi zawiera dwie substancje czynne: kandesartan cyleksetylu i hydrochlorotiazyd. Badania farmakokinetyczne wykazały, że skojarzone podawanie tych substancji nie wpływa w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę żadnej z nich.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Kandesartan cyleksetylu

Po podaniu doustnym kandesartan cyleksetyl podlega przekształceniu do postaci czynnej – kandesartanu. Całkowita biodostępność kandesartanu cyleksetylu podanego w postaci roztworu doustnego wynosi około 40%. Natomiast względna biodostępność substancji po podaniu w postaci tabletki, w porównaniu z roztworem doustnym, wynosi około 34%, z bardzo małą zmiennością osobniczą.²

Maksymalne stężenie kandesartanu w surowicy (Cmax) osiągane jest po 3-4 godzinach od przyjęcia tabletki. Stężenie kandesartanu w surowicy zwiększa się liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce kandesartanu zależnych od płci pacjenta. Spożywanie posiłków nie wpływa istotnie na pole pod krzywą zależności stężenia kandesartanu od czasu (AUC).³

Kandesartan charakteryzuje się silnym wiązaniem z białkami osocza (ponad 99%). Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg masy ciała.⁴

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, a jego bezwzględna biodostępność wynosi około 70%. Jednoczesne przyjmowanie pokarmu powoduje zwiększenie wchłaniania substancji o około 15%. Należy zwrócić uwagę, że biodostępność hydrochlorotiazydu może być zmniejszona u pacjentów z niewydolnością serca i znacznymi obrzękami.⁵

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w około 60%. Pozorna objętość dystrybucji tej substancji wynosi około 0,8 l/kg masy ciała.⁶

Metabolizm i wydalanie

Kandesartan cyleksetylu

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią. Tylko niewielka część substancji ulega metabolizmowi w wątrobie przy udziale izoenzymu CYP2C9. Dostępne badania interakcji lekowych nie wskazują na wpływ kandesartanu na izoenzymy CYP2C9 i CYP3A4.⁷

Na podstawie danych z badań in vitro nie przewiduje się występowania interakcji in vivo z lekami, których metabolizm zależy od izoenzymów cytochromu P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4.⁸

Okres półtrwania (t½) w fazie eliminacji kandesartanu wynosi około 9 godzin. Substancja ta nie kumuluje się w organizmie po wielokrotnym podaniu. Okres półtrwania kandesartanu pozostaje niezmieniony (około 9 godzin) także po podaniu kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem. Po wielokrotnym podawaniu leku złożonego nie stwierdza się dodatkowej kumulacji kandesartanu w organizmie w porównaniu do monoterapii.⁹

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, w tym klirens nerkowy stanowi około 0,19 ml/min/kg. Wydalanie kandesartanu przez nerki odbywa się zarówno na drodze filtracji kłębuszkowej, jak i czynnego wydzielania kanalikowego.¹⁰

Po doustnym podaniu kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem 14C około 26% dawki jest wydalane z moczem w postaci kandesartanu, natomiast 7% w postaci nieczynnych metabolitów. W kale wykrywa się 56% dawki w postaci kandesartanu oraz 10% w postaci nieczynnego metabolitu.¹¹

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd nie podlega metabolizmowi i jest wydalany prawie wyłącznie w postaci niezmienionej drogą filtracji kłębuszkowej oraz czynnego wydzielania kanalikowego. Okres półtrwania (t½) hydrochlorotiazydu w fazie eliminacji wynosi około 8 godzin. Około 70% dawki doustnej wydala się z moczem w ciągu 48 godzin.¹²

Okres półtrwania hydrochlorotiazydu pozostaje niezmieniony (około 8 godzin) także po podaniu hydrochlorotiazydu w skojarzeniu z kandesartanem cyleksetylu. Nie dochodzi do dodatkowej kumulacji hydrochlorotiazydu po wielokrotnym podaniu preparatu skojarzonego w porównaniu do monoterapii.¹³

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Kandesartan cyleksetylu

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat): U osób w tej grupie wiekowej obserwuje się zwiększenie maksymalnego stężenia (Cmax) i pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) kandesartanu odpowiednio o około 50% i 80% w porównaniu do młodych pacjentów. Pomimo tych różnic farmakokinetycznych, stopień obniżenia ciśnienia tętniczego i częstość występowania zdarzeń niepożądanych są podobne po określonej dawce produktu leczniczego Karbicombi zarówno u młodych pacjentów, jak i pacjentów w podeszłym wieku.¹⁴

Pacjenci z niewydolnością nerek: U osób z niewydolnością nerek w stopniu lekkim lub umiarkowanym obserwowano zwiększenie Cmax i AUC kandesartanu podczas wielokrotnego podawania tego leku odpowiednio o około 50% i 70%, jednakże bez zmiany okresu półtrwania (t½) w fazie eliminacji, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁵

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmiany te wynosiły odpowiednio około 50% dla Cmax i 110% dla AUC. Wartość t½ w fazie eliminacji kandesartanu była w przybliżeniu podwojona u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W dwóch badaniach obejmujących pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano średnie zwiększenie AUC kandesartanu o około 20% w jednym badaniu, a w drugim o 80%. Brak jest doświadczeń dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Hydrochlorotiazyd

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U tych pacjentów obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania (t½) hydrochlorotiazydu w fazie eliminacji.¹⁸

Podsumowanie kluczowych parametrów farmakokinetycznych