Właściwości farmakokinetyczne
Ivabradine Ranbaxy 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne iwabradyny

Iwabradyna występuje w postaci enancjomeru S, charakteryzuje się dobrą rozpuszczalnością w wodzie (>10 mg/ml) i jest szybko uwalniana z tabletek w warunkach fizjologicznych. W badaniach in vivo nie stwierdzono biokonwersji. Głównym metabolitem zidentyfikowanym u ludzi jest pochodna N-demetylowa iwabradyny.^{10 mg/ml). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo nie stwierdzono biokonwersji. Pochodna N-demetylowa iwabradyny została zidentyfikowana jako główny metabolit u ludzi.”>1}

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Po podaniu doustnym iwabradyna jest wchłaniana szybko i prawie całkowicie. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Bezwzględna dostępność biologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40%, co wynika z efektu pierwszego przejścia zachodzącego w jelitach i wątrobie.²

Spożywanie pokarmu wpływa na farmakokinetykę iwabradyny, powodując:

• opóźnienie wchłaniania o około 1 godzinę
• zwiększenie ekspozycji na lek w osoczu o około 20% do 30%

Z tego powodu zaleca się przyjmowanie tabletki podczas posiłków, co pomaga w zmniejszeniu międzyosobniczych różnic w narażeniu na lek.³

Dystrybucja leku

Iwabradyna wiąże się z białkami osocza w około 70%. Objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi u pacjentów około 100 litrów. Przy długotrwałym stosowaniu zalecanej dawki 5 mg dwa razy na dobę, maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiąga wartość 22 ng/ml (współczynnik zmienności CV= 29%). Średnie stężenie leku w osoczu w stanie równowagi stacjonarnej wynosi 10 ng/ml (współczynnik zmienności CV= 38%).⁴

Biotransformacja

Iwabradyna podlega intensywnej biotransformacji w wątrobie i jelitach. Proces oksydacji zachodzi wyłącznie za pośrednictwem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Głównym aktywnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa (S 18982), której ekspozycja odpowiada około 40% ekspozycji na substancję macierzystą. Metabolizm tego aktywnego metabolitu również zachodzi przy udziale izoenzymu CYP3A4.⁵

Iwabradyna charakteryzuje się małym powinowactwem do CYP3A4 i nie wykazuje klinicznie istotnego działania pobudzającego lub hamującego na ten izoenzym. Z tego powodu jest mało prawdopodobne, aby iwabradyna miała wpływ na metabolizm substratów CYP3A4 lub ich stężenia w osoczu. Natomiast substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającym CYP3A4 mogą mieć znaczący wpływ na stężenia iwabradyny w osoczu.⁶

Wydalanie

Iwabradyna jest wydalana z głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynoszącym 2 godziny (70% – 75% AUC). Efektywny okres półtrwania wynosi 11 godzin, co jest istotne dla schematu dawkowania leku dwa razy na dobę. Całkowity klirens leku osiąga wartość około 400 ml/min, natomiast klirens nerkowy wynosi około 70 ml/min.⁷

Metabolity iwabradyny są wydalane w podobnym stopniu z kałem i w moczu. Około 4% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.⁸

Liniowa lub nieliniowa farmakokinetyka

Farmakokinetyka iwabradyny jest liniowa w zakresie dawek od 0,5 do 24 mg podawanych doustnie, co oznacza, że stężenie leku w osoczu zmienia się proporcjonalnie do podanej dawki w tym przedziale.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Osoby w wieku podeszłym

Nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych (AUC i Cmax) między pacjentami w wieku podeszłym (≥65 lat) lub bardzo podeszłym (≥75 lat) a populacją ogólną. Jest to istotna informacja kliniczna, wskazująca na brak konieczności modyfikacji dawkowania u osób starszych.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ niewydolności nerek (klirens kreatyniny od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetykę iwabradyny jest minimalny. Wynika to z niewielkiego udziału klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jej głównego metabolitu S 18982. Ta właściwość farmakokinetyczna ma istotne znaczenie kliniczne przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (Child Pugh do 7) niezwiązane AUC iwabradyny i jej głównego aktywnego metabolitu były około 20% większe w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dostępne dane są zbyt ograniczone, aby formułować jednoznaczne wnioski dotyczące wpływu iwabradyny u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Brak jest danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹²

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do właściwości farmakokinetycznych opisanych u dorosłych, gdy stosuje się schemat ustalania dawki oparty na wieku i masie ciała. Ta zbieżność parametrów farmakokinetycznych ma istotne znaczenie przy doborze odpowiedniego dawkowania u pacjentów pediatrycznych.¹³

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a farmakodynamicznymi

Analiza zależności między parametrami farmakokinetycznymi a efektem farmakodynamicznym iwabradyny wykazała, że częstość rytmu serca zmniejsza się prawie liniowo wraz ze zwiększaniem się stężeń iwabradyny oraz jej metabolitu S 18982 w osoczu, dla dawek do 15–20 mg dwa razy na dobę. Przy stosowaniu większych dawek obserwuje się zjawisko plateau, gdzie zmniejszenie częstości pracy serca nie jest już proporcjonalne do stężeń iwabradyny w osoczu.¹⁴

Zwiększone narażenie na iwabradynę, które może wystąpić podczas jej jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, może prowadzić do nadmiernego spowolnienia częstości pracy serca. Ryzyko to jest mniejsze w przypadku równoczesnego podawania iwabradyny z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu. Ta zależność ma istotne implikacje kliniczne i wskazuje na potrzebę monitorowania potencjalnych interakcji lekowych.¹⁵

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a farmakodynamicznymi iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do zależności obserwowanych u pacjentów dorosłych. Ta zbieżność ma istotne znaczenie przy stosowaniu iwabradyny w populacji pediatrycznej.¹⁶