Właściwości farmakodynamiczne leku Ivabradine Ranbaxy

Iwabradyna należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki nasercowe, inne leki nasercowe, oznaczonej kodem ATC: C01EB17. Jest to substancja o swoistym działaniu zmniejszającym częstość pracy serca, której właściwości farmakodynamiczne obejmują szereg specyficznych oddziaływań na układ sercowo-naczyniowy.¹

Mechanizm działania

Działanie iwabradyny opiera się na wybiórczym i swoistym oddziaływaniu na prąd If rozrusznika serca, który pełni kluczową rolę w kontrolowaniu samoistnej depolaryzacji węzła zatokowego w okresie rozkurczu oraz regulacji częstości pracy serca. Lek wykazuje wysoką selektywność tkankową – działa wyłącznie na węzeł zatokowy, nie wpływając na czas przewodnictwa w przedsionkach, węźle przedsionkowo-komorowym czy komorach serca. Co istotne, iwabradyna nie wpływa także na kurczliwość mięśnia sercowego ani na repolaryzację komory.²

Iwabradyna może również oddziaływać na prąd Ih w siatkówce, który wykazuje podobieństwo strukturalne do prądu If w sercu. Ten mechanizm uczestniczy w uzyskiwaniu rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczanie reakcji siatkówki na bodźce jasnego światła. W określonych okolicznościach, takich jak nagłe zmiany natężenia światła, częściowe zahamowanie prądu Ih przez iwabradynę może powodować zaburzenia widzenia. Są one opisywane jako przemijające uczucie przejaśnienia w ograniczonym obszarze pola widzenia.³

Efekty farmakodynamiczne

Zasadniczym efektem farmakodynamicznym iwabradyny u ludzi jest swoiste, zależne od dawki zmniejszenie częstości pracy serca. Analizy farmakodynamiczne wykazały, że podczas podawania iwabradyny w dawkach do 20 mg dwa razy na dobę, obserwuje się tendencję do wystąpienia efektu plateau w zakresie redukcji częstości pracy serca. Jest to korzystne zjawisko, ponieważ wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej bradykardii z częstością pracy serca poniżej 40 skurczów na minutę.⁴

Przy standardowo zalecanych dawkach, iwabradyna powoduje zmniejszenie częstości pracy serca o około 10 skurczów na minutę, zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku. Efekt ten przekłada się na korzystne zmniejszenie obciążenia serca oraz redukcję zużycia tlenu przez mięsień sercowy.⁵

Istotną cechą farmakodynamiczną iwabradyny jest brak wpływu na kluczowe parametry elektrofizjologiczne serca. W szczegółowych badaniach z zakresu elektrofizjologii klinicznej wykazano, że lek:

• nie wpływa na przewodnictwo wewnątrzsercowe,⁶
• nie ma ujemnego działania inotropowego (nie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego),⁷
• nie wpływa na repolaryzację komór,⁸
• nie oddziałuje na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego i wewnątrzkomorowego,⁹
• nie wpływa na skorygowany odstęp QT.¹⁰

Dodatkowo, u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory od 30% do 45%), iwabradyna nie wykazywała niekorzystnego wpływu na ten parametr.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny zostało potwierdzone w pięciu randomizowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby. Trzy z nich były kontrolowane placebo, jedno miało grupę kontrolną przyjmującą atenolol, a jedno grupę kontrolną przyjmującą amlodypinę. Łącznie w badaniach uczestniczyło 4111 pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, z czego 2617 otrzymywało iwabradynę.¹²

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę w zakresie wpływu na wszystkie parametry testu wysiłkowego, mierzone po 3-4 tygodniach leczenia. Równie skuteczna okazała się dawka 7,5 mg dwa razy na dobę.¹³

Szczególnie istotne wyniki uzyskano w badaniu porównującym iwabradynę z atenololem. Po miesiącu podawania iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę stwierdzono wydłużenie ogólnego czasu trwania testu wysiłkowego w okresie minimalnego stężenia leku we krwi o około 1 minutę. Po trzech miesiącach stopniowego zwiększenia dawki do 7,5 mg dwa razy na dobę, obserwowano dalsze wydłużenie czasu trwania testu o dodatkowe 25 sekund. Badanie to potwierdziło również korzystne działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych.¹⁴

Wpływ na parametry efektywności klinicznej

We wszystkich przeprowadzonych badaniach klinicznych, iwabradyna w dawkach 5 mg lub 7,5 mg dwa razy na dobę skutecznie wpływała na wszystkie parametry testu wysiłkowego, w tym:

• całkowity czas trwania wysiłku – istotne wydłużenie,¹⁵
• czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej – znaczące wydłużenie,¹⁶
• czas do wystąpienia bólu dławicowego – wydłużenie,¹⁷
• czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm – wydłużenie.¹⁸

Dodatkowo, w ramach stosowania iwabradyny stwierdzono zmniejszenie częstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70%. Istotną cechą kliniczną tego leku jest utrzymywanie jednolitej skuteczności działania przez całą dobę dzięki stosowaniu dwa razy na dobę.¹⁹

Skuteczność w leczeniu skojarzonym

Interesujące wyniki uzyskano w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u 889 pacjentów już leczonych atenololem w dawce 50 mg raz na dobę. W tym badaniu iwabradyna wykazała dodatkową skuteczność w odniesieniu do wszystkich parametrów testu wysiłkowego na bieżni (ETT), mierzoną po 12 godzinach od przyjęcia leku, kiedy jego aktywność osiągała najniższy poziom.²⁰

W innym randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem 725 pacjentów przyjmujących amlodypinę w dawce 10 mg raz na dobę, wyniki były nieco bardziej zróżnicowane. Nie udało się wykazać dodatkowej skuteczności iwabradyny 12 godzin po jej przyjęciu, gdy stężenie leku osiągało poziom minimalny. Natomiast dodatkową skuteczność potwierdzono po 3-4 godzinach od przyjęcia leku, gdy jego stężenie osiągało wartości maksymalne.²¹