Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Irprestan 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Irprestan

Przedkliniczne badania irbesartanu, substancji czynnej produktu leczniczego Irprestan, dostarczają istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa tego leku w kontekście jego zastosowania klinicznego. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksykologicznych, obejmujących ocenę toksyczności ogólnoustrojowej i narządowej, potencjał mutagenny i rakotwórczy oraz wpływ na funkcje rozrodcze.¹

Toksyczność ogólnoustrojowa i narządowa

W badaniach przedklinicznych nie wykazano toksyczności ogólnoustrojowej ani narządowej irbesartanu po zastosowaniu dawek odpowiadających dawkom stosowanym w praktyce klinicznej. Jednak stosowanie wysokich dawek irbesartanu ujawniło potencjalne działania niepożądane u zwierząt laboratoryjnych.²

Zaobserwowano, że irbesartan w dawkach ≥250 mg/kg na dobę u szczurów oraz ≥100 mg/kg na dobę u makaków powodował zmniejszenie parametrów krwinek czerwonych, w tym obniżenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu.³

Wpływ na funkcję nerek

Bardzo duże dawki irbesartanu (≥500 mg/kg na dobę) podawane szczurom i makakom powodowały zmiany zwyrodnieniowe w nerkach. Obserwowano następujące zmiany:⁴

• Śródmiąższowe zapalenie nerek – stan zapalny obejmujący tkankę śródmiąższową nerek
• Poszerzenie kanalików nerkowych – powiększenie struktury kanalików odpowiedzialnych za transport moczu
• Nacieki z bazofilów w kanalikach nerkowych – obecność komórek zapalnych (bazofilów) w strukturach kanalikowych
• Zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu – markery upośledzenia funkcji nerek

Należy zaznaczyć, że powyższe zmiany uważa się za wtórne do przeciwnadciśnieniowego działania irbesartanu, które prowadzi do zmniejszenia przepływu krwi przez nerki.⁵

Dodatkowo, irbesartan powodował rozrost/przerost komórek aparatu przykłębuszkowego u szczurów w dawce ≥90 mg/kg na dobę oraz u makaków w dawce ≥10 mg/kg na dobę. Co istotne z punktu widzenia klinicznego, rozrost/przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nerek obserwowany w badaniach na zwierzętach wydaje się nie mieć odniesienia do terapeutycznych dawek irbesartanu stosowanych u ludzi.⁶

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Badania irbesartanu nie wykazały dowodów na potencjał mutagenny, klastogenny lub rakotwórczy. Oznacza to, że substancja nie powoduje mutacji genetycznych, nie wywołuje uszkodzeń chromosomów ani nie zwiększa ryzyka rozwoju nowotworów w modelach przedklinicznych.⁷

Wpływ na funkcje rozrodcze

W badaniach na szczurach obojga płci nie zaobserwowano negatywnego wpływu irbesartanu na płodność i zdolności rozrodcze, nawet po podaniu dawek doustnych powodujących objawy toksyczności u osobników rodzicielskich (od 50 do 650 mg/kg na dobę), w tym zgon po największych dawkach.⁸

Nie odnotowano znaczącego wpływu na liczbę ciałek żółtych, implantacji zarodka lub liczbę żywych płodów. Irbesartan nie wpływał również na przeżycie, rozwój lub zdolności rozrodcze potomstwa.⁹

Przenikanie przez bariery biologiczne

Badania na zwierzętach z użyciem izotopowo znakowanego irbesartanu wykazały, że substancja ta jest wykrywana w płodach szczurów i królików, co wskazuje na przenikanie przez barierę łożyskową. Ponadto, irbesartan przenika do mleka karmiących samic szczurów, co sugeruje możliwość jego przenikania do mleka ludzkiego.¹⁰

Wpływ na rozwój płodu

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano przemijające działanie toksyczne irbesartanu na płody szczurów, obejmujące:¹¹

• Poszerzenie miedniczek nerkowych – powiększenie części zbiorczej nerki
• Wodniak moczowodu – gromadzenie się płynu w moczowodzie
• Obrzęk podskórny – gromadzenie się płynu w tkance podskórnej

Co istotne, zmiany te ustępowały po porodzie, wskazując na ich przemijający charakter.¹²

U królików zaobserwowano poronienia lub wczesne resorpcje płodów po podaniu dawek irbesartanu powodujących znaczącą toksyczność u samic, włącznie z przypadkami śmiertelności. Jednak zarówno u szczurów, jak i u królików nie odnotowano działania teratogennego, czyli powodującego wady rozwojowe płodów.¹³