Właściwości farmakodynamiczne leku Irprestan

Irprestan należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptorów angiotensyny II (preparaty proste), oznaczonej kodem ATC: C09CA04. Lek zawiera substancję czynną irbesartan w dawkach 75 mg, 150 mg lub 300 mg dostępną w postaci tabletek powlekanych.¹

Mechanizm działania

Irbesartan jest silnym, selektywnym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1, wykazującym aktywność po podaniu doustnym. Mechanizm działania polega na blokowaniu wszystkich efektów angiotensyny II poprzez receptor AT1, niezależnie od źródła lub drogi syntezy angiotensyny II. Ta selektywna blokada receptorów AT1 powoduje zwiększenie stężenia reniny i angiotensyny II w osoczu przy jednoczesnym zmniejszeniu stężenia aldosteronu.²

Ważną cechą irbesartanu jest brak wpływu na stężenie potasu w osoczu w dawkach terapeutycznych. Dodatkowo, irbesartan nie hamuje aktywności enzymu konwertującego angiotensynę (ACE/kininaza-II), odpowiedzialnego za wytwarzanie angiotensyny II oraz rozkład bradykininy do nieaktywnych metabolitów. W przeciwieństwie do niektórych innych leków tej grupy, irbesartan nie wymaga aktywacji metabolicznej do osiągnięcia pełnej aktywności farmakologicznej.³

Skuteczność kliniczna w nadciśnieniu tętniczym

Irbesartan wykazuje działanie hipotensyjne z minimalnym wpływem na częstość akcji serca. Stopień obniżenia ciśnienia tętniczego wykazuje zależność od dawki, z tendencją do osiągania plateau przy dawkach przekraczających 300 mg. Dawki 150-300 mg podawane raz na dobę obniżają ciśnienie tętnicze krwi w pozycji stojącej lub siedzącej mierzone podczas najmniejszego stężenia leku (24 godziny po podaniu) średnio o 8-13/5-8 mmHg (skurczowe/rozkurczowe) więcej niż placebo.⁴

Maksymalny efekt hipotensyjny osiągany jest w ciągu 3-6 godzin od podania leku, a działanie obniżające ciśnienie utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny. Po upływie doby od podania dawki, obniżenie ciśnienia tętniczego stanowi 60-70% maksymalnego obniżenia ciśnienia rozkurczowego i skurczowego obserwowanego przy stosowaniu zalecanych dawek. Podawanie 150 mg irbesartanu raz na dobę zapewnia podobny efekt hipotensyjny w okresie 24 godzin, jak podanie tej samej dawki dobowej w dwóch dawkach podzielonych.⁵

Działanie hipotensyjne Irprestanu jest widoczne już w ciągu 1-2 tygodni, a maksymalny efekt uzyskiwany jest po 4-6 tygodniach od rozpoczęcia terapii. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Po odstawieniu leku ciśnienie tętnicze stopniowo wraca do wartości wyjściowych, bez wystąpienia nadciśnienia z odbicia.⁶

Skojarzone stosowanie irbesartanu z hydrochlorotiazydem wykazuje działanie addytywne. U pacjentów, u których monoterapia irbesartanem nie zapewnia właściwej kontroli ciśnienia, dodanie małej dawki hydrochlorotiazydu (12,5 mg) powoduje dalsze obniżenie ciśnienia mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku o 7-10/3-6 mmHg (skurczowe/rozkurczowe) w porównaniu do placebo.⁷

Wpływ czynników demograficznych na skuteczność leczenia

Skuteczność Irprestanu nie zależy od wieku ani płci pacjenta. Jednak, podobnie jak w przypadku innych leków wpływających na układ renina-angiotensyna, pacjenci rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym wykazują słabszą odpowiedź na monoterapię irbesartanem. Podczas jednoczesnego stosowania irbesartanu z hydrochlorotiazydem w małej dawce (np. 12,5 mg na dobę), odpowiedź hipotensyjna u pacjentów rasy czarnej jest porównywalna do obserwowanej u pacjentów rasy białej.⁸

Irbesartan nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na stężenie kwasu moczowego w surowicy ani na jego wydalanie z moczem.⁹

Badania kliniczne dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże, randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniały skuteczność jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządowymi. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁰

Wyniki obu badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych, przy jednoczesnym zaobserwowaniu zwiększonego ryzyka hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹¹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek.¹²

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Działanie hipotensyjne irbesartanu oceniono w grupie 318 pacjentów w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym lub czynnikami ryzyka (cukrzyca, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie rodzinnym) w trzytyogodniowym badaniu, stosując dawki docelowe: 0,5 mg/kg (małą), 1,5 mg/kg (średnią) i 4,5 mg/kg (dużą). Po trzech tygodniach średnie obniżenie w stosunku do wartości wyjściowej, określane jako pierwszorzędowy punkt końcowy – ciśnienie skurczowe w pozycji siedzącej (SSBP) mierzone podczas najmniejszego stężenia leku wynosiło:

• 11,7 mmHg dla dawki małej (0,5 mg/kg)
• 9,3 mmHg dla dawki średniej (1,5 mg/kg)
• 13,2 mmHg dla dawki dużej (4,5 mg/kg)

Nie zaobserwowano istotnej różnicy pomiędzy poszczególnymi dawkami. Uśredniona zmiana rozkurczowego ciśnienia tętniczego w pozycji siedzącej (SDBP), mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku wynosiła:

• 3,8 mmHg dla dawki małej
• 3,2 mmHg dla dawki średniej
• 5,6 mmHg dla dawki dużej

W ciągu kolejnych dwóch tygodni pacjentów randomizowano ponownie do grupy otrzymującej lek lub placebo. W grupie placebo zaobserwowano wzrost SSBP i SDBP o 2,4 i 2,0 mmHg, w porównaniu ze zmianami +0,1 i -0,3 mmHg u pacjentów otrzymujących irbesartan we wszystkich dawkach.¹³

Badania w nefropatii cukrzycowej

Badanie IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) wykazało, że irbesartan spowalnia progresję choroby nerek u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i jawną proteinurią. Badanie to było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniem oceniającym chorobowość i śmiertelność, porównującym irbesartan, amlodypinę i placebo.¹⁴

W badaniu uczestniczyło 1715 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, proteinurią ≥900 mg/dobę i stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie 1,0-3,0 mg/dl. Badanie oceniało długoterminowy wpływ (średnio 2,6 roku) irbesartanu na progresję choroby nerek i śmiertelność ogólną. Pacjentom stopniowo zwiększano dawkę od 75 mg do dawki podtrzymującej 300 mg dla irbesartanu, od 2,5 mg do 10 mg dla amlodypiny lub podawano placebo. We wszystkich grupach terapeutycznych pacjenci otrzymywali zazwyczaj 2-4 leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki, beta-adrenolityki, alfa-adrenolityki) w celu osiągnięcia docelowego ciśnienia tętniczego ≤135/85 mmHg lub obniżenia ciśnienia skurczowego o 10 mmHg, jeśli wyjściowe ciśnienie skurczowe wynosiło >160 mmHg.¹⁵

Docelowe wartości ciśnienia tętniczego osiągnięto u 60% pacjentów w grupie placebo, 76% w grupie irbesartanu i 78% w grupie amlodypiny. Irbesartan znacząco zmniejszał względne ryzyko wystąpienia pierwotnego złożonego punktu końcowego, obejmującego podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, końcowe stadium choroby nerek lub śmiertelność niezależnie od przyczyny. U około 33% pacjentów otrzymujących irbesartan wystąpił ten punkt końcowy, w porównaniu z 39% w grupie placebo i 41% w grupie amlodypiny, co oznacza względne zmniejszenie ryzyka o 20% w porównaniu z placebo (p=0,024) i o 23% w porównaniu z amlodypiną (p=0,006).¹⁶

W analizie poszczególnych składowych pierwotnego złożonego punktu końcowego nie stwierdzono wpływu na ogólną śmiertelność, jednak zaobserwowano pozytywną tendencję w zmniejszeniu wystąpienia końcowego stadium choroby nerek oraz znamienne zmniejszenie przypadków podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy.¹⁷

W analizie podgrup według płci, rasy, wieku, czasu trwania cukrzycy, początkowych wartości ciśnienia tętniczego, stężenia kreatyniny w surowicy i wydalania albumin z moczem zauważono, że:

• W podgrupach kobiet i pacjentów rasy czarnej (stanowiących odpowiednio 32% i 26% populacji badania) nie stwierdzono korzystnego wpływu na nerki, chociaż przedziały ufności nie wykluczają takiego efektu.
• W przypadku drugorzędowego punktu końcowego (śmiertelne i niezakończone zgonem zdarzenia sercowo-naczyniowe) nie zaobserwowano różnic między grupami w ogólnej populacji.
• Odnotowano zwiększoną częstość niezakończonych śmiercią zawałów mięśnia sercowego u kobiet oraz zmniejszenie częstości takich zawałów u mężczyzn w grupie irbesartanu w porównaniu z placebo.
• Zaobserwowano zwiększenie częstości niezakończonych śmiercią zawałów serca i udarów u kobiet leczonych irbesartanem w porównaniu do amlodypiny.
• W całej badanej populacji odnotowano zmniejszenie częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca.

Jednakże nie udało się ustalić jednoznacznego wyjaśnienia dla tych obserwacji w podgrupie kobiet.¹⁸

Badania w mikroalbuminurii u pacjentów z cukrzycą typu 2

Badanie IRMA 2 (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus) wykazało, że irbesartan w dawce 300 mg opóźnia progresję do jawnej proteinurii u pacjentów z mikroalbuminurią. IRMA 2 było badaniem kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, oceniającym zachorowalność u 590 pacjentów z cukrzycą typu 2, mikroalbuminurią (30-300 mg/dobę) i prawidłową czynnością nerek (stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 mg/dl u mężczyzn i <1,1 mg/dl u kobiet).¹⁹

Badanie oceniało długotrwały (2 lata) wpływ irbesartanu na progresję do klinicznej (jawnej) proteinurii, definiowanej jako wydalanie albumin z moczem (UAER) >300 mg/dobę i wzrost UAER o ≥30% w stosunku do wartości wyjściowych. Docelowe ciśnienie tętnicze ustalono na ≤135/85 mmHg. W razie potrzeby stosowano dodatkowe leki przeciwnadciśnieniowe (z wyłączeniem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i antagonistów wapnia pochodnych dihydropirydyny) dla osiągnięcia docelowych wartości ciśnienia.²⁰

Chociaż we wszystkich grupach terapeutycznych osiągnięto podobne wartości ciśnienia tętniczego, odsetek pacjentów, którzy osiągnęli punkt końcowy jawnej proteinurii był znacząco niższy w grupie irbesartanu 300 mg (5,2%) w porównaniu z grupą placebo (14,9%) lub grupą irbesartanu 150 mg (9,7%), co odpowiada 70% zmniejszeniu ryzyka względnego w porównaniu z placebo (p=0,0004) dla dawki 300 mg.²¹

W pierwszych trzech miesiącach leczenia nie zaobserwowano poprawy współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR). Spowolnienie progresji do klinicznej proteinurii było widoczne już po trzech miesiącach i utrzymywało się przez ponad 2 lata. Normalizacja albuminurii (<30 mg/dobę) występowała częściej w grupie otrzymującej irbesartan w dawce 300 mg (34%) niż w grupie placebo (21%).²²