Właściwości farmakokinetyczne leku HYZAAR Forte (100 mg + 25 mg)

Właściwości farmakokinetyczne leku HYZAAR Forte (losartan potasowy 100 mg + hydrochlorotiazyd 25 mg) obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji obu substancji czynnych. Każda z tych substancji charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje ich działanie w organizmie pacjenta.¹

Wchłanianie

Losartan po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego, podlegając efektowi pierwszego przejścia, podczas którego dochodzi do utworzenia czynnego metabolitu – kwasu karboksylowego oraz innych nieczynnych metabolitów. Dostępność biologiczna losartanu podawanego w tabletkach wynosi około 33%. Średnie maksymalne stężenie losartanu we krwi występuje stosunkowo szybko – po około 1 godzinie od podania, natomiast jego czynny metabolit osiąga maksymalne stężenie po 3-4 godzinach. Warto podkreślić, że przyjmowanie leku ze standardowym posiłkiem nie wpływa w sposób istotny klinicznie na profil stężenia losartanu w osoczu.²

Dystrybucja

Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym aż 99%, przy czym wiążą się głównie z albuminami. Całkowita objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry. Przeprowadzone badania na szczurach wykazały, że losartan słabo przenika przez barierę krew-mózg lub wcale nie przenika przez tę barierę.³

Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko, co należy uwzględnić podczas terapii kobiet w ciąży. Ważną cechą jest fakt, że hydrochlorotiazyd nie przenika przez barierę krew-mózg. Stwierdzono również, że substancja ta jest wydzielana z mlekiem matki, co ma znaczenie przy stosowaniu leku w okresie karmienia piersią.⁴

Metabolizm

Losartan podlega intensywnym procesom metabolicznym. Około 14% dawki losartanu podanej dożylnie lub doustnie ulega przekształceniu w czynny metabolit. Po doustnym lub dożylnym podaniu losartanu potasu znakowanego węglem 14C, aktywność promieniotwórcza w osoczu była związana głównie z losartanem i jego czynnym metabolitem. Wykazano znaczną zmienność międzyosobniczą w procesie metabolizmu losartanu – u około 1% badanych osób stwierdzono minimalne przekształcenie losartanu w czynny metabolit.⁵

W procesie metabolizmu losartanu powstają również metabolity nieczynne, wśród których można wyróżnić dwa główne, powstające w wyniku hydroksylacji bocznego łańcucha butylowego, oraz jeden o mniejszym znaczeniu – glukuronian N-2-tetrazolowy.⁶

Hydrochlorotiazyd charakteryzuje się odmiennym profilem metabolicznym w porównaniu do losartanu. Substancja ta nie podlega procesom metabolicznym w organizmie, lecz jest szybko wydalana przez nerki w formie niezmienionej.⁷

Eliminacja

Eliminacja losartanu

Klirensy osoczowe losartanu i jego czynnego metabolitu różnią się znacząco i wynoszą odpowiednio około 600 ml/min i 50 ml/min. Podobne różnice obserwuje się w przypadku klirensów nerkowych, które dla losartanu wynoszą 74 ml/min, a dla jego czynnego metabolitu – 26 ml/min.⁸

Po podaniu doustnym losartanu obserwuje się, że około 4% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, a około 6% dawki wydala się w postaci czynnego metabolitu. Istotną cechą farmakokinetyki losartanu jest jej liniowość w zakresie dawek doustnych do 200 mg.⁹

Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu zmniejszają się w sposób wielowykładniczy. Okresy półtrwania dla losartanu i jego czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio około 2 godzin i 6-9 godzin. Przy stosowaniu dawek do 100 mg raz na dobę nie obserwuje się istotnej kumulacji w osoczu ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu.¹⁰

W procesie eliminacji losartanu i jego metabolitów uczestniczą zarówno drogi żółciowe, jak i nerkowe. Po doustnym podaniu losartanu znakowanego węglem 14C około 35% aktywności promieniotwórczej wykrywa się w moczu, natomiast 58% w kale.¹¹

Eliminacja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd charakteryzuje się specyficznym profilem eliminacji. Substancja ta jest szybko wydalana przez nerki w postaci niezmienionej. Obserwacje stężenia leku w osoczu prowadzone przez co najmniej 24 godziny wykazały, że okres półtrwania hydrochlorotiazydu wynosi od 5,6 do 14,8 godzin. W ciągu 24 godzin od podania doustnego co najmniej 61% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej.¹²

Farmakokinetyka w grupach szczególnych pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Stężenie losartanu i jego czynnego metabolitu oraz wchłanianie hydrochlorotiazydu u osób w podeszłym wieku z nadciśnieniem nie różnią się w sposób istotny klinicznie od parametrów obserwowanych u młodszych pacjentów z nadciśnieniem. Oznacza to, że modyfikacja dawkowania u pacjentów geriatrycznych zazwyczaj nie jest konieczna ze względu na wiek.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z mało lub średnio nasiloną poalkoholową marskością wątroby po podaniu doustnym losartanu stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu były znacząco zwiększone w porównaniu do młodych zdrowych ochotników płci męskiej. Stężenie losartanu było około 5 razy większe, a jego czynnego metabolitu około 1,7 razy większe. Dane te wskazują na konieczność ostrożnego dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Różnice etniczne

W badaniach farmakokinetycznych wykazano interesujące różnice etniczne w metabolizmie losartanu. Nie stwierdzono różnic pomiędzy wartościami AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla losartanu w grupie zdrowych osób płci męskiej z Japonii i w grupie spoza Japonii. Istotna różnica została natomiast zauważona w przypadku wartości AUC dla metabolitu w postaci kwasu karboksylowego (E-3174), gdzie u mieszkańców Japonii wartość ta była około 1,5 razy większa niż u osób spoza Japonii. Kliniczne znaczenie tych różnic nie zostało dotychczas w pełni wyjaśnione.¹⁵

Wpływ dializy

Warto podkreślić, że losartanu ani jego czynnego metabolitu nie można skutecznie usunąć z organizmu za pomocą hemodializy. Jest to istotna informacja dla lekarzy prowadzących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wymagających leczenia nerkozastępczego.¹⁶