Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Hydroxyzine Orion 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania hydroksyzyny chlorowodorku obejmują badania na modelach zwierzęcych oraz badania in vitro, które umożliwiły ocenę potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego produktu leczniczego u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania hydroksyzyny.

Teratogenność i toksyczność reprodukcyjna

W badaniach przedklinicznych oceniano wpływ hydroksyzyny na rozwój płodu u zwierząt laboratoryjnych. Obserwowano istotne działania niepożądane w zakresie rozwoju embrionalnego i płodowego. Po zastosowaniu hydroksyzyny w dawkach 50 mg/kg masy ciała u szczurów i królików stwierdzono występowanie wad rozwojowych płodu oraz poronienia. Efekty te wskazują na potencjalne ryzyko teratogenne przy stosowaniu wysokich dawek leku.¹

Wpływ na kanał potasowy hERG i potencjał czynnościowy

Przeprowadzono szczegółowe badania elektrofizjologiczne w celu oceny wpływu hydroksyzyny na czynność elektryczną komórek mięśnia sercowego. W badaniach na wyizolowanych włóknach Purkiniego psa hydroksyzyna w stężeniu 3 µM powodowała wydłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego. Efekt ten świadczy o interakcji z kanałami potasowymi uczestniczącymi w fazie repolaryzacji. Interesujące jest to, że przy zastosowaniu większego stężenia hydroksyzyny (30 µM) zaobserwowano odmienny efekt – znaczące skrócenie czasu trwania potencjału czynnościowego, co sugeruje możliwość interakcji z prądami wapniowymi i/lub sodowymi.²

W badaniach na kanałach hERG wyizolowanych z komórek ssaków wykazano, że chlorowodorek hydroksyzyny hamuje prąd potasowy (IKr) z wartością IC50 wynoszącą 0,62 µM. Należy podkreślić, że jest to stężenie od 10 do 60 razy większe niż stężenia terapeutyczne stosowane w praktyce klinicznej. Dodatkowo, stężenia chlorowodorku hydroksyzyny niezbędne do wywołania wpływu na elektrofizjologię mięśnia sercowego są od 10 do 100 razy większe niż stężenia wymagane do blokowania receptorów H1 i 5-HT2. Wskazuje to na istotny margines bezpieczeństwa w zakresie wpływu na funkcje elektryczne serca przy stosowaniu dawek terapeutycznych.³

Badania telemetryczne u psów

W celu kompleksowej oceny potencjalnego wpływu hydroksyzyny na układ sercowo-naczyniowy przeprowadzono badania telemetryczne na przytomnych, swobodnie poruszających się psach. Zarówno chlorowodorek hydroksyzyny, jak i jego enancjomery wywierały podobne działanie na parametry kardiologiczne, chociaż występowały pewne nieznaczne różnice między nimi.

W pierwszym badaniu telemetrycznym po podaniu chlorowodorku hydroksyzyny w dawce 21 mg/kg masy ciała drogą doustną zaobserwowano:

• Nieznaczny wzrost ciśnienia tętniczego
• Przyspieszenie akcji serca
• Skrócenie odstępów PR i QT
• Brak wpływu na zespół QRS oraz odstęp QTc

Ważnym wnioskiem z tego badania jest to, że obserwowane zmiany miały niewielkie nasilenie, co wskazuje, że przy stosowaniu normalnych dawek terapeutycznych jest mało prawdopodobne, by miały one jakiekolwiek znaczenie kliniczne.⁴

W drugim badaniu telemetrycznym u psów potwierdzono wcześniejsze obserwacje dotyczące wpływu na częstość akcji serca i odstęp PR. Co istotne, w badaniu tym wykazano brak wpływu chlorowodorku hydroksyzyny na odstęp QTc po podaniu pojedynczej doustnej dawki do 36 mg/kg masy ciała. Ten wynik ma szczególne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa kardiologicznego leku, ponieważ wydłużenie odstępu QTc jest potencjalnie niebezpiecznym działaniem niepożądanym mogącym prowadzić do zaburzeń rytmu serca.⁵

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Całość przedstawionych danych przedklinicznych wskazuje, że hydroksyzyna w stężeniach terapeutycznych cechuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na układ sercowo-naczyniowy. Efekty elektrofizjologiczne i hemodynamiczne obserwowane w badaniach na zwierzętach występowały przy stężeniach znacznie przekraczających zakresy terapeutyczne stosowane u ludzi.

Należy jednak zwrócić uwagę na potencjalne działanie teratogenne hydroksyzyny, które zaobserwowano u zwierząt laboratoryjnych przy dawkach 50 mg/kg masy ciała. Dane te wskazują na konieczność zachowania ostrożności przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży i rozważenie stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie pacjentów.