Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji dla tadalafilu przeprowadzono głównie przy użyciu dawki 10 mg i/lub 20 mg. Należy zauważyć, że w niektórych przypadkach stosowano tylko dawkę 10 mg, co oznacza, że nie można wykluczyć występowania klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu wyższych dawek produktu leczniczego Gerocilan¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Badania wykazały, że selektywny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol w dawce 200 mg/dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie oraz Cmax o 15% w porównaniu do wartości uzyskiwanych po podaniu samego tadalafilu. Zwiększenie dawki ketokonazolu do 400 mg/dobę skutkowało czterokrotnym wzrostem ekspozycji (AUC) oraz 22% wzrostem Cmax dla tadalafilu w dawce 20 mg².

Rytonawir, inhibitor proteazy stosowany w dawce 200 mg dwa razy na dobę, który hamuje aktywność CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, powodował dwukrotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na wartość Cmax³.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu tadalafilu z innymi inhibitorami proteazy (np. sakwinawirem) oraz inhibitorami CYP3A4 (takimi jak erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol czy sok grejpfrutowy), ponieważ można oczekiwać, że spowodują one zwiększenie stężenia tadalafilu w osoczu. W rezultacie może wzrosnąć częstość występowania działań niepożądanych⁴.

Nośniki

Znaczenie nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie zostało w pełni poznane. Z tego powodu istnieje możliwość wystąpienia interakcji lekowych na skutek hamowania aktywności nośników⁵.

Induktory cytochromu P450

Ryfampicyna, induktor CYP3A4, powoduje zmniejszenie AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC tadalafilu podanego osobno w dawce 10 mg. Można przypuszczać, że takie zmniejszenie ekspozycji będzie prowadzić do zmniejszenia skuteczności tadalafilu, jednak dokładny stopień tego obniżenia nie jest znany⁶.

Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, również mogą spowodować zmniejszenie stężenia tadalafilu w osoczu krwi⁷.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne wykazały, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie produktu Gerocilan jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci⁸.

Badania kliniczne, w których 150 osób przyjmowało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni i nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnych punktach czasowych, wykazały, że interakcje te utrzymywały się przez ponad 24 godziny i przestawały być wykrywalne po upływie 48 godzin od podania ostatniej dawki tadalafilu⁹.

Jeżeli ze względów medycznych, w sytuacjach zagrażających życiu, konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od przyjęcia produktu Gerocilan w jakiejkolwiek dawce (2,5 mg – 20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem medycznym z odpowiednim monitorowaniem parametrów hemodynamicznych¹⁰.

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (4 mg lub 8 mg na dobę) i tadalafilu (5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) znacząco nasila hipotensyjne działanie tego leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się przez co najmniej 12 godzin i może prowadzić do występowania objawów, w tym omdleń. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków¹¹.

W badaniach dotyczących interakcji lekowych z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników nie zaobserwowano takich działań po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny. Niemniej jednak, zalecana jest ostrożność podczas stosowania tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i stopniowo ją zwiększać¹².

W klinicznych badaniach farmakologicznych oceniano możliwość nasilenia hipotensyjnego działania leków przeciwnadciśnieniowych przez tadalafil. Badano główne grupy leków przeciwnadciśnieniowych, w tym blokery kanałów wapniowych (amlodypina), inhibitory konwertazy angiotensyny (enalapril), leki β-adrenolityczne (metoprolol), tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd) oraz leki blokujące receptory angiotensyny II (stosowane w różnych dawkach, zarówno w monoterapii jak i w terapii skojarzonej). Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodypiną, gdzie stosowano dawkę 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z żadną z tych grup leków¹³.

W badaniu klinicznym oceniano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) i czterech grup leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych, zmiany ciśnienia tętniczego obserwowane w czasie wizyt kontrolnych były zależne od stopnia kontroli ciśnienia przez te leki. U osób z dobrze kontrolowanym ciśnieniem tętniczym, spadek ciśnienia był minimalny i podobny do obserwowanego u zdrowych osób. U pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem, obniżenie ciśnienia było większe, jednak u większości z nich nie występowały objawy hipotensji¹⁴.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze, tadalafil w dawce 20 mg może powodować obniżenie ciśnienia krwi, które (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) jest zwykle nieznaczne i prawdopodobnie nieistotne klinicznie. Analiza wyników badania klinicznego fazy 3 nie wykazała różnic w częstości występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów przyjmujących tadalafil z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Pacjenci powinni być jednak odpowiednio poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych¹⁵.

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, przy czym nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane¹⁶.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg oraz placebo z finasterydem w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Ponieważ nie przeprowadzono badania interakcji oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Gerocilan i inhibitorów 5-alfa-reduktazy¹⁷.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W farmakologicznym badaniu klinicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym obserwowanym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Pomimo, że efekt ten był niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w badaniu, należy go brać pod uwagę przy jednoczesnym stosowaniu tych produktów leczniczych¹⁸.

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa biodostępność etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia biodostępności można się spodziewać w przypadku doustnego podania terbutaliny, jednak nie określono jeszcze klinicznych następstw tej interakcji¹⁹.

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływało na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Nie obserwowano również zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po podaniu go jednocześnie z alkoholem²⁰.

W badaniach, spożycie alkoholu zaplanowano tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez kolejne 2 godziny). Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg mc. lub około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednakże u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała oraz niedociśnienie ortostatyczne²¹.

Przy podaniu tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg mc.) nie obserwowano niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze²².

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu i alkoholu, zwłaszcza u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub przyjmujących leki hipotensyjne.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, by tadalafil mógł w klinicznie istotny sposób zmniejszać lub zwiększać klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19²³.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9). Tadalafil nie wpływał również na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę²⁴.

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększał spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia²⁵.

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi²⁶. Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą przyjmujących jednocześnie tadalafil i leki przeciwcukrzycowe.

Tabela interakcji lekowych