Właściwości farmakodynamiczne leku Gerocilan 5 mg

Substancja czynna leku Gerocilan – tadalafil – należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych, stosowanych w zaburzeniach erekcji, oznaczonej kodem ATC: G04BE08. Tadalafil wykazuje złożone działanie farmakodynamiczne, które opiera się na selektywnym i odwracalnym hamowaniu specyficznego enzymu – fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), odpowiedzialnej za rozkład cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP).¹

Mechanizm działania

Tadalafil działa poprzez selektywne hamowanie fosfodiesterazy typu 5, co w warunkach stymulacji seksualnej prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Kiedy dochodzi do stymulacji seksualnej, następuje miejscowe uwolnienie tlenku azotu, a hamowanie aktywności PDE5 przez tadalafil prowadzi do podwyższenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. To z kolei powoduje relaksację mięśni gładkich i zwiększony napływ krwi do tkanek prącia, co ostatecznie skutkuje erekcją. Należy podkreślić, że tadalafil nie wywołuje erekcji przy braku stymulacji seksualnej.²

Mechanizm działania tadalafilu obejmuje także wpływ na inne struktury układu moczowo-płciowego. Hamowanie aktywności PDE5 powoduje zwiększenie stężenia cGMP nie tylko w ciałach jamistych, ale również w mięśniach gładkich gruczołu krokowego, pęcherza moczowego oraz w naczyniach doprowadzających krew do tych narządów. Relaksacja mięśni gładkich naczyń zwiększa przepływ krwi, co może tłumaczyć skuteczność tadalafilu w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Dodatkowym mechanizmem może być hamowanie aktywności unerwienia aferentnego pęcherza oraz bezpośrednie rozluźniające działanie na mięśnie gładkie gruczołu krokowego i pęcherza.³

Selektywność względem fosfodiesteraz

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność tadalafilu względem PDE5. Substancja ta działa co najmniej 10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy PDE1, PDE2 i PDE4, które występują w różnych tkankach organizmu, m.in. w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach. Podobnie wysoką selektywność wykazuje względem PDE3 – enzymu obecnego w sercu i naczyniach krwionośnych, co ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ PDE3 bezpośrednio wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>4}

Tadalafil wykazuje również około 700-krotnie większe powinowactwo do PDE5 niż do PDE6 – enzymu znajdującego się w siatkówce oka i odpowiedzialnego za odbieranie bodźców świetlnych. Ta właściwość tłumaczy niski potencjał tadalafilu do wywoływania zaburzeń widzenia. Dodatkowo, tadalafil działa ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>5}

Wpływ na parametry hemodynamiczne

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników tadalafil, w porównaniu z placebo, nie wykazywał istotnego klinicznie wpływu na ciśnienie tętnicze krwi. Średnie maksymalne obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej wynosiło odpowiednio 1,6/0,8 mm Hg, natomiast w pozycji stojącej – 0,2/4,6 mm Hg. Nie zaobserwowano również istotnego wpływu na częstość akcji serca.⁶

Wpływ na narząd wzroku

Badania oceniające wpływ tadalafilu na wzrok z wykorzystaniem 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella nie wykazały zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony). Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. W badaniach klinicznych doniesienia o zmianach w widzeniu barw były rzadkie i dotyczyły mniej niż 0,1% pacjentów.<sup data-drug="Gerocilan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100 – kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (7

Wpływ na spermatogenezę

W celu oceny potencjalnego wpływu tadalafilu na spermatogenezę przeprowadzono trzy badania u mężczyzn:

• badanie z zastosowaniem dawki 10 mg tadalafilu dziennie przez 6 miesięcy
• dwa badania z zastosowaniem dawki 20 mg tadalafilu dziennie – jedno trwające 6 miesięcy i jedno trwające 9 miesięcy

W dwóch spośród tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników u pacjentów stosujących tadalafil. Jednak prawdopodobieństwo klinicznego znaczenia tych zmian oceniono jako niskie. Poza tymi parametrami, nie stwierdzono wpływu na inne wskaźniki, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zaburzenia erekcji

Skuteczność tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W trzech badaniach klinicznych z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów oceniano czas działania tadalafilu przyjmowanego doraźnie. Wykazano, że tadalafil istotnie statystycznie poprawia erekcję i zdolność do odbycia udanego stosunku płciowego w okresie do 36 godzin od przyjęcia leku. Co ważne, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku płciowego pojawiała się już po 16 minutach od przyjęcia tadalafilu.⁹

Skuteczność tadalafilu została również potwierdzona w specyficznych populacjach pacjentów. W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 placebo), tadalafil istotnie poprawiał funkcje erekcyjne. Średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 48% w grupie tadalafilu (dawka 10 mg lub 20 mg modyfikowana wg potrzeb) w porównaniu z 17% w grupie placebo.¹⁰

Tadalafil stosowany raz na dobę

Przeprowadzono trzy badania kliniczne oceniające skuteczność tadalafilu podawanego raz na dobę w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. W badaniach uczestniczyło 853 pacjentów zróżnicowanych pod względem wieku (21-82 lata), pochodzenia etnicznego, stopnia nasilenia zaburzeń erekcji (łagodne, umiarkowane, ciężkie) oraz etiologii tych zaburzeń. W dwóch podstawowych badaniach w populacjach ogólnych, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił:

• 57% i 67% dla tadalafilu 5 mg
• 50% dla tadalafilu 2,5 mg
• 31% i 37% w przypadku placebo

W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi cukrzycą, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił:

• 41% dla tadalafilu 5 mg
• 46% dla tadalafilu 2,5 mg
• 28% w przypadku placebo

Należy zaznaczyć, że większość uczestników tych trzech badań wykazywała wcześniej prawidłową odpowiedź na inhibitory PDE5 stosowane doraźnie.¹¹

W dodatkowym badaniu z udziałem 217 pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami PDE5, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej tadalafil 5 mg raz na dobę lub placebo, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 68% dla tadalafilu i 52% dla placebo.¹²

Łagodny rozrost gruczołu krokowego

Skuteczność tadalafilu w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) oceniano w czterech 12-tygodniowych badaniach klinicznych z udziałem ponad 1500 pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi tego schorzenia. Poprawa wyników mierzona za pomocą międzynarodowej skali punktowej objawów towarzyszących chorobom gruczołu krokowego (IPSS) w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 5 mg w poszczególnych badaniach wynosiła:

• -4,8 (badanie 1)
• -5,6 (badanie 2)
• -6,1 (badanie 3)
• -6,3 (badanie 4)

Dla porównania, w grupach placebo redukcja punktacji IPSS wynosiła odpowiednio -2,2, -3,6, -3,8 i -4,2. Istotna poprawa w skali IPSS obserwowana była już po pierwszym tygodniu leczenia.¹³

W jednym z badań, oprócz tadalafilu, stosowano również tamsulozynę w dawce 0,4 mg jako aktywny lek porównawczy. Poprawa wyników w skali IPSS wynosiła:

• -6,3 dla tadalafilu 5 mg
• -5,7 dla tamsulozynny
• -4,2 dla placebo

W innym badaniu oceniano skuteczność tadalafilu w leczeniu pacjentów z współwystępującymi zaburzeniami erekcji i łagodnym rozrostem gruczołu krokowego. U pacjentów przyjmujących tadalafil w dawce 5 mg obserwowano poprawę w zakresie funkcji erekcyjnych (wzrost o 6,5 punktu w skali IIEF) oraz zmniejszenie nasilenia objawów BPH (redukcja o 6,1 punktu w skali IPSS). W grupie placebo odnotowano odpowiednio wzrost o 1,8 punktu w skali IIEF i redukcję o 3,8 punktu w skali IPSS. Średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 71,9% dla tadalafilu 5 mg i 48,3% dla placebo.¹⁴

Działanie tadalafilu w łagodnym rozroście gruczołu krokowego charakteryzuje się długotrwałą skutecznością. W otwartej fazie przedłużenia jednego z badań wykazano, że poprawa wyniku w skali IPSS obserwowana po 12 tygodniach leczenia utrzymywała się przez cały rok stosowania tadalafilu w dawce 5 mg.¹⁵

Badania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano skuteczności tadalafilu. Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą, prowadzone w trzech równoległych grupach, w którym uczestniczyło 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy.¹⁶

Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci otrzymywali:

• tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała dziennie
• tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała dziennie
• placebo

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD). Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła:

• -51,0 metrów w grupie placebo
• -64,7 metrów w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg (p = 0,307 vs placebo)
• -59,1 metrów w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg (p = 0,538 vs placebo)

Nie wykazano zatem skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej u pacjentów z DMD. Nie znaleziono również dowodów na skuteczność w żadnej z przeprowadzonych analiz wtórnych. Profil bezpieczeństwa tadalafilu w tym badaniu był zgodny z profilem bezpieczeństwa u dorosłych oraz z przewidywanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.¹⁷

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tadalafilu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. Tadalafil nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci i młodzieży.¹⁸

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych