Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania klarytromycyny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa klarytromycyny (Fromilid) obejmowały kompleksową ocenę toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej na różnych gatunkach zwierząt, a także analizę wpływu na rozrodczość, potencjalne działanie teratogenne oraz mutagenne. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa substancji przed wprowadzeniem jej do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na gryzoniach, po jednorazowym podaniu doustnym klarytromycyny w dawce 5 g/kg masy ciała stwierdzono, że średnia dawka śmiertelna przekracza tę wartość. W grupie badanej zaobserwowano śmierć tylko jednego szczura, podczas gdy wszystkie myszy przeżyły eksperyment, co wskazuje na niską toksyczność ostrą substancji.²

Toksyczność podostra i przewlekła

Badania toksyczności w dłuższych okresach ekspozycji wykazały zróżnicowaną tolerancję klarytromycyny w zależności od gatunku zwierząt:³

• Naczelne – nie wykazano działań niepożądanych przy dawkach 100 mg/kg mc./dobę przez 14 dni lub 35 mg/kg mc./dobę przez jeden miesiąc⁴
• Szczury – brak działań niepożądanych po dawkach 75 mg/kg mc./dobę przez jeden miesiąc, 35 mg/kg mc./dobę przez 3 miesiące lub 8 mg/kg mc./dobę przez sześć miesięcy⁵
• Psy – wykazały większą wrażliwość, tolerując dawki 50 mg/kg mc./dobę przez 14 dni, 10 mg/kg mc./dobę przez 1 i 3 miesiące oraz 4 mg/kg mc./dobę przez 6 miesięcy bez objawów niepożądanych⁶

Przy dawkach toksycznych u zwierząt obserwowano szereg objawów, w tym: wymioty, osłabienie, zmniejszone spożycie pokarmu, zmniejszenie przyrostu masy ciała, ślinotok, odwodnienie i nadmierną aktywność. W szczególności wysokie dawki (400 mg/kg mc./dobę) podawane małpom przez 28 dni doprowadziły do śmierci dwóch z dziesięciu badanych zwierząt w 8. dniu eksperymentu. U niektórych małp, które przeżyły, sporadycznie obserwowano oddawanie żółto przebarwionego kału.⁷

Narządy docelowe dla działania toksycznego

Głównym narządem narażonym na uszkodzenie przez klarytromycynę we wszystkich badanych gatunkach zwierząt okazała się wątroba. Działanie toksyczne manifestowało się poprzez podwyższone wartości parametrów biochemicznych, takich jak: aktywność fosfatazy alkalicznej, aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, γ-glutamylotransferazy i/lub dehydrogenazy mleczanowej. Istotne jest, że po zaprzestaniu podawania leku wartości tych parametrów zazwyczaj wracały do normy.⁸

W niektórych badaniach stwierdzano również rzadziej występujące zmiany w innych narządach i tkankach:⁹

• Zmiany chorobowe w żołądku
• Zmiany w grasicy i innych tkankach układu limfatycznego
• Zmiany w nerkach
• U psów, przy dawkach zbliżonych do leczniczych – zaczerwienienie spojówek i łzawienie
• U psów i małp, przy bardzo dużych dawkach (400 mg/kg mc./dobę) – zmętnienie i/lub obrzęk rogówki¹⁰

Płodność i rozrodczość

Badania płodności i rozrodczości przeprowadzone na szczurach nie wykazały negatywnego wpływu klarytromycyny w dawkach 150-160 mg/kg mc./dobę na cykl rujowy, płodność, poród oraz liczbę i żywotność potomstwa.¹¹ Dodatkowo, badania na szczurach samcach narażonych przewlekle na bardzo duże dawki klarytromycyny (do 500 mg/kg mc./dobę, czyli 35-krotność maksymalnej dobowej dawki stosowanej u ludzi) nie wykazały czynnościowego zmniejszenia płodności.¹²

Teratogenność

Ocena potencjalnego działania teratogennego klarytromycyny przeprowadzona została na różnych gatunkach zwierząt:¹³

• Szczury szczepu Wistar (podanie doustne) – brak działania teratogennego
• Szczury szczepu Sprague-Dawley (podanie doustne i dożylne) – brak działania teratogennego w głównym badaniu, choć w dodatkowym badaniu z podobnymi dawkami i warunkami stwierdzono niewielki (6%), statystycznie nieistotny wzrost występowania wrodzonych wad układu krążenia, co przypisano spontanicznej ekspresji zmienionych genów w populacji¹⁴
• Białe króliki nowozelandzkie – brak działania teratogennego
• Małpy z rodziny makakowatych – brak działania teratogennego
• Myszy – różna częstość występowania rozszczepu podniebienia (3-30%) przy dawkach przekraczających 70-krotnie maksymalne dobowe dawki kliniczne stosowane u ludzi (500 mg 2 razy na dobę), co przypisano działaniu toksycznemu na matkę i płód, a nie efektowi teratogennemu¹⁵

U małp klarytromycyna podawana od 20. dnia ciąży w dawce około 10 razy większej od maksymalnej dobowej dawki stosowanej u ludzi (500 mg 2 razy na dobę) powodowała wczesne poronienie. Efekt ten przypisywano toksycznemu działaniu dużych dawek klarytromycyny na organizm matki. Dalsze badania na ciężarnych małpach, z zastosowaniem mniejszych dawek (2,5-5 razy większych niż maksymalna dawka dobowa u ludzi) nie wykazały szczególnych zagrożeń dla płodu.¹⁶

Mutagenność

Badania nad potencjalnym działaniem mutagennym klarytromycyny przy użyciu testu Amesa nie wykazały takiego efektu przy stężeniach wynoszących 25 μg na płytkę Petriego lub mniejszych. Wyższe stężenie leku (50 μg) wykazywało działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne, co uniemożliwiało wiarygodną ocenę mutagenności.¹⁷ Dodatkowo, w badaniu na myszach z zastosowaniem klarytromycyny w dawce 1 g/kg mc./dobę (około 70-krotnie większej niż stosowana u ludzi) nie stwierdzono działania mutagennego.¹⁸