Właściwości farmakodynamiczne

Klarytromycyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnego, z podgrupy makrolidów, oznaczonej kodem ATC: J 01 FA 09. Jest półsyntetyczną pochodną erytromycyny A, wykazującą działanie przeciwbakteryjne poprzez specyficzny mechanizm działania na struktury komórkowe bakterii.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania klarytromycyny polega na przyłączaniu się do podjednostek 50S rybosomów w komórkach wrażliwych bakterii, co prowadzi do zahamowania syntezy białek. Badania laboratoryjne wykazały, że klarytromycyna wykazuje aktywność zarówno wobec standardowych szczepów bakteryjnych, jak i szczepów izolowanych od pacjentów. Co istotne, minimalne stężenie hamujące (MIC) klarytromycyny jest około dwukrotnie mniejsze niż erytromycyny, co świadczy o jej większej skuteczności.²

Szczególnie silne działanie klarytromycyna wykazuje wobec Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae, co potwierdzają badania in vitro. Interesujące jest również bakteriobójcze działanie na Helicobacter pylori, które jest silniejsze w środowisku obojętnym niż w środowisku kwaśnym, co ma znaczenie w leczeniu zakażeń związanych z tym patogenem.³

Klarytromycyna wykazuje również skuteczność wobec istotnych klinicznie drobnoustrojów z rodzaju Mycobacterium, co potwierdzono w badaniach in vitro i in vivo. Należy jednak podkreślić, że drobnoustroje z rodziny Enterobacteriaceae i rodzaju Pseudomonas oraz inne Gram-ujemne pałeczki niepowodujące fermentacji laktozy wykazują brak wrażliwości na klarytromycynę.⁴

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, obejmują:⁵

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes⁶
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila⁷
• Inne drobnoustroje: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae⁸
• Mykobakterie: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, kompleks Mycobacterium avium (MAC), w którego skład wchodzi Mycobacterium avium i Mycobacterium intracellulare⁹
• Bakterie mikroaerofilne: Helicobacter pylori¹⁰

Istotną informacją kliniczną jest fakt, że wytwarzanie beta-laktamazy przez bakterie zwykle nie wpływa na aktywność klarytromycyny. Należy jednak zaznaczyć, że większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę i oksacylinę wykazuje również oporność na klarytromycynę.¹¹

Badania wykazały wrażliwość in vitro wobec klarytromycyny również następujących drobnoustrojów, przy czym znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało w pełni potwierdzone badaniami klinicznymi:¹²

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupa C, F, G), Streptococcus viridans¹³
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida¹⁴
• Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes¹⁵
• Beztlenowe bakterie Gram-ujemne: Bacteroides melaninogenicus¹⁶
• Inne bakterie: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni¹⁷

Metabolit aktywny i jego działanie

U człowieka powstaje mikrobiologicznie czynny metabolit klarytromycyny – 14-OH-klarytromycyna. Ten metabolit wykazuje podobną lub do dwóch razy mniejszą aktywność przeciwbakteryjną w porównaniu ze związkiem macierzystym wobec większości bakterii. Wyjątek stanowi H. influenzae, wobec którego metabolit działa dwukrotnie silniej. Co szczególnie istotne z punktu widzenia klinicznego, związek macierzysty i 14-OH-klarytromycyna wykazują działanie addycyjne lub synergiczne na H. influenzae zarówno in vitro, jak i in vivo, w zależności od szczepu.¹⁸

Skuteczność w modelach eksperymentalnych

W badaniach na modelach zwierzęcych zakażeń wykazano, że klarytromycyna działa 2-10 razy silniej niż erytromycyna. Przykładowo, u myszy klarytromycyna okazała się bardziej skuteczna od erytromycyny w zakażeniach:¹⁹

• ogólnoustrojowych
• w ropniach podskórnych
• zakażeniach układu oddechowego wywołanych przez S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes i H. influenzae

Jeszcze wyraźniejszą przewagę klarytromycyny nad erytromycyną zaobserwowano u świnek morskich zakażonych pałeczkami Legionella. Klarytromycyna podawana dootrzewnowo w dawce 1,6 mg/kg mc./dobę wykazywała większą skuteczność niż erytromycyna w dawce 50 mg/kg mc./dobę.²⁰

Mechanizmy oporności bakterii

Nabyta oporność na makrolidy u bakterii takich jak S. pneumoniae, S. pyogenes i S. aureus rozwija się głównie poprzez dwa mechanizmy:²¹

1. Metylacja rybosomu przez enzym (erm) – mechanizm ten uniemożliwia wiązanie leku przeciwbakteryjnego z rybosomami²²
2. Aktywny transport na zewnątrz komórki (mef lub msr) – mechanizm ten polega na wypompowywaniu leku przeciwbakteryjnego z komórki, co uniemożliwia osiągnięcie celu działania, którym jest rybosom²³

W przypadku bakterii Moraxella i Haemophilus spp. mechanizmy nabytej oporności nie zostały zidentyfikowane. Warto podkreślić, że mechanizmy oporności na makrolidy są jednakowo skuteczne przeciwko makrolidom z 14- i 15-węglowym pierścieniem laktonowym, takim jak erytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna i azytromycyna. Co istotne, mechanizmy oporności na penicylinę i oporności na makrolidy nie są ze sobą powiązane.²⁴

Należy zwrócić szczególną uwagę na zjawisko oporności krzyżowej pomiędzy makrolidami (takimi jak klarytromycyna) a linkozamidami (takimi jak linkomycyna i klindamycyna), która rozwija się za pośrednictwem mechanizmu erm.²⁵

Stężenia graniczne

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) określił następujące stężenia graniczne klarytromycyny, pozwalające na klasyfikację drobnoustrojów jako wrażliwe lub oporne:²⁶

W przypadku wykorzystania klarytromycyny w eradykacji H. pylori, Instytut Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych (CLSI) określił minimalne stężenie hamujące wzrost bakterii ≤0,25 μg/ml jako stężenie graniczne wyznaczające lekowrażliwość.²⁷

Należy podkreślić, że współczynniki występowania nabytej oporności wybranych gatunków bakterii mogą różnić się w zależności od regionu geograficznego oraz zmieniać w czasie. Z tego powodu, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, zaleca się uzyskanie lokalnych informacji o oporności drobnoustrojów. W sytuacjach, gdy poziom oporności w danym regionie jest tak wysoki, że użyteczność klarytromycyny w leczeniu niektórych zakażeń staje się wątpliwa, należy skonsultować się z ekspertami w dziedzinie leczenia zakażeń.²⁸