Właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny

Klarytromycyna jest antybiotykiem makrolidowym, którego właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie zbadane zarówno u ludzi, jak i u różnych gatunków zwierząt. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji tego leku.¹

Wchłanianie

Klarytromycyna podana doustnie charakteryzuje się dobrym i szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Dostępność biologiczna leku wynosi około 50%. Badania wykazały brak istotnej kumulacji leku w organizmie lub jej minimalny stopień.²

Interesującym aspektem farmakokinetyki klarytromycyny jest wpływ pokarmu na jej wchłanianie. Spożycie posiłku bezpośrednio przed przyjęciem leku zwiększa biodostępność klarytromycyny średnio o 25%. Jednakże taka zmiana nie ma istotnego znaczenia klinicznego przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Z tego względu klarytromycynę można przyjmować zarówno z posiłkiem, jak i na czczo.³

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza

Badania in vitro wykazały, że klarytromycyna wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 70%, gdy jej stężenie mieści się w zakresie od 0,45 do 4,5 μg/ml. Ciekawe jest, że przy wyższych stężeniach leku (45,0 μg/ml) odsetek związany z białkami zmniejsza się do 41%, co sugeruje wysycenie wszystkich miejsc wiązania. Taka sytuacja występuje jednak wyłącznie przy stężeniach znacznie przekraczających zakres terapeutyczny.⁴

Przenikanie do tkanek

Badania na modelach zwierzęcych dostarczyły cennych informacji na temat dystrybucji tkankowej klarytromycyny. Stężenie leku we wszystkich tkankach, z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego, było kilkakrotnie wyższe niż stężenie we krwi. Najwyższe stężenia odnotowano w wątrobie i płucach, gdzie stosunek stężeń leku w tkance do stężeń w osoczu wynosił od 10 do 20.⁵

U pacjentów klarytromycyna i jej aktywny metabolit – 14-OH-klarytromycyna szybko przenikają do tkanek i płynów ustrojowych. Warto jednak zaznaczyć, że lek nie osiąga istotnego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym – u pacjentów z prawidłową barierą krew-płyn mózgowo-rdzeniowy stężenie klarytromycyny w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi zaledwie 1-2% stężenia występującego w surowicy.⁶

Stężenie klarytromycyny w tkankach jest zazwyczaj kilkakrotnie wyższe niż w surowicy, co ilustruje poniższa tabela:⁷

Metabolizm i eliminacja

Klarytromycyna podlega metabolizmowi głównie w wątrobie. Po jednorazowym doustnym podaniu dawki 250 mg lub 1,2 g klarytromycyny z moczem wydalane jest odpowiednio 37,9% lub 46% podanej dawki, natomiast z kałem 40,2% lub 29,1%.⁸

Parametry farmakokinetyczne u osób zdrowych

U zdrowych osób po podaniu doustnym dawki 250 mg dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągany jest po 2-3 dniach. W stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie klarytromycyny w osoczu wynosi około 1 μg/ml, a stężenie jej aktywnego metabolitu (14-OH-klarytromycyny) 0,6 μg/ml. Okresy półtrwania związku macierzystego i aktywnego metabolitu wynoszą odpowiednio 3-4 godziny i 5-6 godzin.⁹

Przy podawaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę, maksymalne stężenie leku i jego metabolitu w stanie stacjonarnym (Cmax) osiągane jest po podaniu piątej dawki. Po podaniu piątej i siódmej dawki średnie wartości Cmax klarytromycyny wynosiły odpowiednio 2,7 i 2,9 μg/ml, a dla 14-OH-klarytromycyny 0,88 i 0,83 μg/ml. Okres półtrwania po podaniu dawki 500 mg wynosił 4,5-4,8 godzin dla klarytromycyny oraz 6,9-8,7 godzin dla jej metabolitu.¹⁰

Istotną obserwacją jest fakt, że po osiągnięciu stanu stacjonarnego zwiększanie dawki nie powoduje proporcjonalnego zwiększenia stężenia 14-OH-klarytromycyny, natomiast okres półtrwania zarówno klarytromycyny jak i jej metabolitu ulega wydłużeniu. Te nieliniowe zmiany parametrów farmakokinetycznych klarytromycyny, w połączeniu z upośledzeniem tworzenia się produktów 14-hydroksylacji i N-demetylacji, wskazują na nieliniowy przebieg metabolizmu leku, który jest szczególnie widoczny po podaniu dużych dawek.¹¹

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Pacjenci z niewydolnością wątroby

W badaniu porównawczym, w którym zdrowym dorosłym i pacjentom z niewydolnością wątroby podawano 250 mg klarytromycyny dwa razy na dobę przez dwa dni oraz pojedynczą dawkę 250 mg trzeciego dnia, nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniu klarytromycyny w osoczu w stanie stacjonarnym ani w całkowitym klirensie leku między obiema grupami.¹²

Natomiast stężenia 14-hydroksymetabolitu w stanie stacjonarnym były znacznie niższe w grupie pacjentów z niewydolnością wątroby. Zmniejszenie przemian metabolicznych klarytromycyny w wątrobie (14-hydroksylacja) było częściowo kompensowane przez zwiększenie klirensu nerkowego, dzięki czemu stężenia leku w stanie stacjonarnym były porównywalne u pacjentów z niewydolnością wątroby i u osób zdrowych.¹³

Z przeprowadzonych badań wynika, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, pod warunkiem zachowania prawidłowej czynności nerek.¹⁴

Pacjenci z niewydolnością nerek

W badaniach porównawczych parametrów farmakokinetycznych klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg wykazano znaczące różnice między pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z niewydolnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek zaobserwowano:¹⁵

• Zwiększenie stężenia w osoczu
• Wydłużenie okresu półtrwania
• Wzrost wartości Cmax i Cmin
• Zwiększenie AUC klarytromycyny i jej 14-hydroksymetabolitu
• Zmniejszenie wartości stałej eliminacji (Kelim)
• Redukcję wydalania z moczem

Istotną obserwacją jest fakt, że różnice między tymi parametrami korelowały ze stopniem niewydolności nerek – im cięższa niewydolność, tym bardziej znacząca była różnica w parametrach farmakokinetycznych.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania porównawcze profilu farmakokinetycznego klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg zdrowym mężczyznom i kobietom w podeszłym wieku oraz zdrowym młodym mężczyznom wykazały pewne istotne różnice. W grupie osób starszych stężenia leku i jego metabolitu w osoczu były wyższe, a wydalanie wolniejsze niż w grupie osób młodych.¹⁷

Interesująco, nie zaobserwowano różnic między grupami, gdy klirens nerkowy skorelowano z klirensem kreatyniny. Z badań tych wynika, że wszelkie zmiany w przemianach metabolicznych klarytromycyny w organizmie zależą od czynności nerek, a nie od wieku pacjenta.¹⁸

Farmakokinetyka w specyficznych stanach klinicznych

Zakażenia wywołane przez Mycobacterium avium

W przypadku pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), leczonych klarytromycyną podawaną co 12 godzin w dawce 500 mg, stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w stanie stacjonarnym były podobne do obserwowanych u osób zdrowych.¹⁹

Jednak w leczeniu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium avium konieczne jest stosowanie wyższych dawek klarytromycyny, co prowadzi do znacznie wyższych stężeń leku w organizmie. U dorosłych pacjentów zakażonych HIV, przyjmujących 1 g i 2 g klarytromycyny na dobę w dwóch dawkach podzielonych, wartości Cmax w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 2-4 μg/ml oraz 5-10 μg/ml.²⁰

Okres półtrwania w fazie eliminacji był dłuższy po podaniu tych większych dawek w porównaniu do zazwyczaj stosowanych dawek u zdrowych osób. Zwiększenie stężenia antybiotyku w osoczu oraz dłuższy okres półtrwania po podaniu wyższych dawek leku wynikają z nieliniowego przebiegu farmakokinetyki klarytromycyny.²¹

Skojarzone leczenie z omeprazolem

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne klarytromycyny podawanej trzy razy na dobę w dawce 500 mg w skojarzeniu z omeprazolem w dawce 40 mg raz na dobę. Podczas monoterapii klarytromycyną podawaną co 8 godzin, średnie wartości parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym wynosiły:²²

• Cmax: około 3,8 μg/ml
• Cmin: około 1,8 μg/ml
• AUC0-8: 22,9 μg•h/ml
• Tmax: 2,1 godziny
• Okres półtrwania: 5,3 godziny

Jednoczesne podawanie klarytromycyny z omeprazolem wykazało istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne omeprazolu. Średnia wartość AUC0-24 omeprazolu była o 89% większa, a średnia harmoniczna wartości T1/2 o 34% większa, gdy omeprazol podawano razem z klarytromycyną, w porównaniu z monoterapią omeprazolem.²³

Z kolei Cmax, Cmin i AUC0-8 klarytromycyny w stanie stacjonarnym były większe odpowiednio o 10%, 27% i 15% w porównaniu do wartości uzyskanych w przypadku podawania klarytromycyny z placebo.²⁴

Szczególnie interesujące są dane dotyczące stężenia klarytromycyny w błonie śluzowej żołądka. W stanie stacjonarnym, 6 godzin po podaniu, stężenie klarytromycyny w błonie śluzowej żołądka było około 25 razy wyższe w grupie otrzymującej klarytromycynę z omeprazolem niż w grupie otrzymującej wyłącznie klarytromycynę.²⁵

Ponadto, 6 godzin po podaniu dawki, średnie stężenie klarytromycyny w tkance żołądka było około 2 razy wyższe w przypadku terapii skojarzonej klarytromycyną z omeprazolem niż w przypadku podawania klarytromycyny z placebo.²⁶