Właściwości farmakokinetyczne leku Fragmin

Dalteparyna sodowa, będąca substancją czynną leku Fragmin, charakteryzuje się specyficznymi parametrami farmakokinetycznymi, które mają istotne znaczenie dla jej działania przeciwzakrzepowego, mierzonego jako aktywność anty-Xa. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania tego leku ¹.

Wchłanianie

Dalteparyna charakteryzuje się wysoką dostępnością biologiczną wynoszącą 87 ± 6% u zdrowych ochotników, przy pomiarze aktywności anty-Xa. Istotnym aspektem wchłaniania jest zależność pomiędzy dawką a działaniem farmakologicznym. Zwiększenie dawki z 2500 do 10000 j.m. powoduje proporcjonalny wzrost AUC (pola pod krzywą) aktywności anty-Xa o około jedną trzecią, co świadczy o przewidywalnej farmakokinetyce leku w tym zakresie dawkowania ².

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa dalteparyny mieści się w zakresie od 40 do 60 ml/kg. Ten parametr wskazuje na ograniczoną dystrybucję leku w organizmie, co jest charakterystyczne dla heparyn drobnocząsteczkowych ³.

Metabolizm

Badania farmakokinetyczne dotyczące metabolizmu dalteparyny wykazały, że po podaniu dożylnym dawek 40 i 60 j.m./kg, średnie końcowe okresy półtrwania wynosiły odpowiednio 2,1 ± 0,3 i 2,3 ± 0,4 godziny. Warto zaznaczyć, że po podaniu podskórnym obserwuje się dłuższe pozorne końcowe okresy półtrwania, wynoszące od 3 do 5 godzin. Ta różnica jest prawdopodobnie spowodowana opóźnieniem wchłaniania leku po podaniu podskórnym ⁴.

Wydalanie

Dalteparyna ulega głównie wydalaniu przez nerki, jednakże aktywność biologiczna fragmentów wydalanych tą drogą nie została dokładnie scharakteryzowana. W moczu wykrywa się mniej niż 5% aktywności anty-Xa. Badania u zdrowych ochotników wykazały, że średni klirens aktywności anty-Xa dalteparyny w osoczu po podaniu pojedynczych dawek dożylnych w bolusie wynosi:

• 24,6 ± 5,4 ml/h/kg dla dawki 30 j.m. aktywności anty-Xa/kg – przy średnim okresie półtrwania w fazie dystrybucji wynoszącym 1,47 ± 0,3 godziny ⁵
• 15,6 ± 2,4 ml/h/kg dla dawki 120 j.m. aktywności anty-Xa/kg – przy średnim okresie półtrwania w fazie dystrybucji wynoszącym 2,5 ± 0,3 godziny ⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Hemodializa

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wymagających hemodializy zaobserwowano znaczące zmiany w farmakokinetyce dalteparyny. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 5000 j.m. dalteparyny, średni końcowy okres półtrwania aktywności anty-Xa wynosił 5,7 ± 2,0 godziny, co stanowi wartość znacznie dłuższą niż u zdrowych ochotników. Ta różnica wskazuje na możliwość większej kumulacji produktu w organizmie pacjentów hemodializowanych, co może wymagać dostosowania dawkowania w tej populacji ⁷.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka dalteparyny podawanej podskórnie dwa razy na dobę została przeanalizowana u 89 pacjentów pediatrycznych z chorobą nowotworową lub bez niej w dwóch badaniach klinicznych i jednym badaniu obserwacyjnym. Parametry farmakokinetyczne określono za pomocą modelu jednokompartmentowego z wchłanianiem i eliminacją o przebiegu liniowym ⁸.

Analiza farmakokinetyki u dzieci i młodzieży wykazała, że po skorygowaniu ze względu na masę ciała, klirens (CL/F) zmniejsza się wraz z wiekiem, podczas gdy objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd/F) pozostaje na podobnym poziomie w różnych grupach wiekowych. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się wraz z wiekiem pacjenta pediatrycznego ⁹.

Przedstawione w tabeli dane pokazują wyraźny wzorzec zmian parametrów farmakokinetycznych związany z wiekiem pacjentów pediatrycznych:

• Klirens (CL/F) – najwyższy u noworodków (55,8 ml/h/kg mc.), sukcesywnie maleje w starszych grupach wiekowych, osiągając najniższą wartość u nastolatków (18,8 ml/h/kg mc.) ¹⁰
• Objętość dystrybucji (Vd/F) – pozostaje relatywnie stała we wszystkich grupach wiekowych, z niewielkimi wahaniami (od 160 do 181 ml/kg mc.) ¹¹
• Okres półtrwania w fazie eliminacji (t½β) – wydłuża się systematycznie wraz z wiekiem, od 2,25 godziny u noworodków do 6,28 godziny u nastolatków ¹²

Zróżnicowanie parametrów farmakokinetycznych w poszczególnych grupach wiekowych ma istotne znaczenie kliniczne i powinno być uwzględniane przy ustalaniu dawkowania dalteparyny u pacjentów pediatrycznych. Szczególnie istotny jest wydłużający się wraz z wiekiem okres półtrwania leku oraz zmniejszający się klirens, co może wpływać na częstotliwość podawania oraz wielkość dawki ¹³.