Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku fluoksetyny

Bezpieczeństwo stosowania fluoksetyny zostało szeroko przebadane w warunkach laboratoryjnych oraz na modelach zwierzęcych, dostarczając istotnych danych dotyczących potencjalnego ryzyka związanego z przyjmowaniem tego leku. Badania te obejmowały analizy działania mutagennego, rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój zarówno u dorosłych, jak i młodych zwierząt.¹

Badania potencjału mutagennego i rakotwórczego

Przeprowadzone badania in vitro oraz na modelach zwierzęcych nie wykazały działania rakotwórczego ani mutagennego fluoksetyny, co stanowi istotną informację dotyczącą bezpieczeństwa długoterminowego stosowania tego leku.²

Badania na dorosłych zwierzętach

Przeprowadzone badania nad rozrodem szczurów koncentrowały się na ocenie wpływu fluoksetyny na drugie pokolenie. Wyniki tych badań były pomyślne, gdyż fluoksetyna nie wykazywała niekorzystnego wpływu na różne aspekty rozrodu, w tym:³

• Proces kojarzenia się zwierząt
• Płodność szczurów
• Brak działania teratogennego
• Brak negatywnego wpływu na wzrost potomstwa
• Brak zaburzeń rozwojowych u potomstwa
• Prawidłowe parametry reprodukcyjne potomstwa

W badaniach tych stosowano fluoksetynę podawaną z pokarmem w stężeniach odpowiadających dawkom 1,5 mg/kg, 3,9 mg/kg oraz 9,7 mg/kg masy ciała.⁴

U samców myszy zaobserwowano jednak działania niepożądane przy znacznie wyższych dawkach. Podawanie fluoksetyny w dawce około 31 mg/kg masy ciała (codziennie przez 3 miesiące) spowodowało spadek masy jąder oraz zaburzenia spermatogenezy (hipospermatogeneza). Należy jednak podkreślić, że poziom ten przekraczał maksymalną dawkę tolerowaną (MTD), o czym świadczyły znaczące oznaki toksyczności u badanych zwierząt.⁵

Badania na młodych zwierzętach

Szczególnie istotne dane uzyskano w badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na młodych szczurach CD. Podawanie chlorowodorku fluoksetyny w dawce 30 mg/kg/dobę w okresie od 21 do 90 dni po urodzeniu powodowało szereg poważnych efektów niepożądanych:⁶

• Zmiany w układzie rozrodczym samców: nieodwracalna degeneracja i martwica jąder, wakuolizacja nabłonka najądrzy
• Zmiany w układzie rozrodczym samic: niedojrzałość i brak aktywności dróg rodnych
• Ogólne zaburzenia płodności: zmniejszona płodność obu płci

Opóźnienia dojrzewania płciowego zaobserwowano przy różnych dawkach: u samców przy dawkach 10 i 30 mg/kg/dobę, a u samic przy dawce 30 mg/kg/dobę.⁷ Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.

U szczurów, którym podawano fluoksetynę w dawce 30 mg/kg, zaobserwowano również:⁸

• Zmniejszoną długość kości udowej w porównaniu z grupą kontrolną
• Zwyrodnienie mięśni szkieletowych
• Martwicę mięśni szkieletowych
• Regenerację mięśni szkieletowych

Stężenia osoczowe w badaniach na młodych zwierzętach

W badaniach na młodych szczurach przeprowadzono również analizę porównawczą stężeń osoczowych fluoksetyny i jej aktywnego metabolitu – norfluoksetyny:⁹

Badania na młodych myszach dostarczyły dodatkowych istotnych informacji dotyczących wpływu fluoksetyny na rozwój kości. Wykazano, że hamowanie przenośnika serotoniny przez fluoksetynę zapobiega prawidłowemu przyrostowi kości. Obserwacje te zostały potwierdzone danymi klinicznymi, chociaż nie ustalono, czy efekt ten jest odwracalny.¹⁰

Wpływ na zachowanie młodych zwierząt

W innym badaniu przeprowadzonym na młodych myszach, którym podawano fluoksetynę od 4 do 21 dnia po urodzeniu, zaobserwowano, że hamowanie przenośnika serotoniny wpływa długotrwale na zachowanie myszy. Nie określono jednak, czy efekt ten jest przemijający. Znaczenie kliniczne tej obserwacji dla ludzi nie zostało jednoznacznie ustalone.¹¹