Właściwości farmakodynamiczne febuksostatu

Febuksostat Laboratorios Liconsa należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako produkty przeciw dnie moczanowej, a dokładniej do leków hamujących wytwarzanie kwasu moczowego. Klasyfikowany jest kodem ATC: M04AA03. Substancja ta wykazuje specyficzne właściwości farmakodynamiczne, które determinują jej działanie terapeutyczne i zastosowanie kliniczne w leczeniu hiperurykemii i dny moczanowej.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania febuksostatu polega na selektywnym hamowaniu oksydazy ksantynowej (XO). W organizmie ludzkim kwas moczowy stanowi końcowy produkt metabolizmu puryny i powstaje w procesie kaskadowej przemiany hipoksantyny w ksantynę, a następnie ksantyny w kwas moczowy. Oba te etapy transformacji są katalizowane właśnie przez oksydazę ksantynową.²

Z punktu widzenia struktury chemicznej, febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu. Swoje działanie terapeutyczne osiąga poprzez zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi, co jest wynikiem selektywnego hamowania oksydazy ksantynowej. Należy podkreślić, że febuksostat jest silnym, niepurynowym selektywnym inhibitorem XO (NP-SIXO), charakteryzującym się wyjątkowo niską wartością hamowania Ki in vitro – poniżej jednego nanomola. Ta właściwość świadczy o wysokim powinowactwie do enzymu docelowego.³

Szczegółowe badania farmakodynamiczne wykazały, że febuksostat skutecznie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane formy oksydazy ksantynowej. Co istotne z punktu widzenia selektywności działania, w stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów uczestniczących w metabolizmie puryny lub pirymidyny, takich jak:⁴

• Deaminaza guaniny – enzym katalizujący przemianę guaniny do ksantyny w alternatywnym szlaku metabolicznym
• Fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa – enzym uczestniczący w metabolizmie nukleotydów purynowych
• Fosforybozylotransferaza orotanowa – enzym szlaku biosyntezy pirymidyn
• Dekarboksylaza monofosforanu orotydyny – enzym biorący udział w przekształcaniu monofosforanu orotydyny do monofosforanu urydyny
• Fosforylaza nukleozydów purynowych – enzym uczestniczący w metabolizmie nukleozydów purynowych

Skuteczność kliniczna w badaniach klinicznych

Skuteczność kliniczna febuksostatu została potwierdzona w trzech podstawowych badaniach klinicznych III fazy, które wykazały jego przewagę nad dotychczas stosowanymi metodami leczenia. W badaniach tych uczestniczyło łącznie 4101 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową, co stanowi solidną podstawę dowodową dla oceny efektywności leku.⁵

Na program badań klinicznych składały się następujące badania:

1. Badanie APEX – jedno z dwóch zasadniczych badań oceniających skuteczność febuksostatu
2. Badanie FACT – drugie z zasadniczych badań
3. Badanie CONFIRMS – dodatkowe badanie, którego wyniki zostały udostępnione po uzyskaniu pierwszego pozwolenia na dopuszczenie febuksostatu do obrotu

W każdym z podstawowych badań klinicznych III fazy febuksostat wykazywał lepszą zdolność do zmniejszania i utrzymywania obniżonego stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w porównaniu z allopurynolem, który stanowi standardowy lek stosowany w leczeniu hiperurykemii.⁶

Badania APEX i FACT przyjęły jako pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności odsetek pacjentów, u których ostatnie 3 comiesięczne wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl (357 µmol/l). Ten poziom stężenia kwasu moczowego jest uznawany za wartość terapeutyczną, poniżej której znacząco zmniejsza się ryzyko wystąpienia ataków dny moczanowej.⁷

W przypadku dodatkowego badania CONFIRMS, którego wyniki opublikowano po uzyskaniu pierwszego pozwolenia na dopuszczenie febuksostatu do obrotu, pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej, co stanowiło nieco odmienne, ale równie istotne kryterium oceny skuteczności leku.⁸

Warto zauważyć, że do żadnego z wymienionych badań klinicznych nie włączono pacjentów po przeszczepach narządów, co stanowi istotne ograniczenie w ekstrapolacji wyników na tę grupę chorych.⁹

Wyniki przeprowadzonych badań klinicznych konsekwentnie potwierdziły skuteczność farmakodynamiczną febuksostatu w zakresie obniżania stężenia kwasu moczowego w surowicy, co przekłada się na korzyści kliniczne dla pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową, w postaci zmniejszenia częstości i nasilenia ataków dny.