Właściwości farmakokinetyczne
Febuxostat Laboratorios Liconsa 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne febuksostatu

Febuksostat, substancja czynna leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego skuteczność kliniczną w leczeniu hiperurykemii i dny moczanowej. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku, z uwzględnieniem danych pochodzących z badań klinicznych.¹

Liniowość farmakokinetyki w zależności od dawki

U zdrowych uczestników badań klinicznych obserwowano proporcjonalne do dawki zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu krwi (C_max) oraz pola pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) dla febuksostatu po podaniu pojedynczej dawki i dawek wielokrotnych w zakresie 10-120 mg. W przypadku wyższych dawek (120-300 mg) odnotowano nieproporcjonalnie większy wzrost wartości AUC. Co istotne, podczas podawania dawek w zakresie 10-240 mg co 24 godziny nie stwierdzono znaczącej kumulacji leku w organizmie. Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t_1/2) dla febuksostatu wynosi około 5-8 godzin.²

Analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne przeprowadzone w populacji 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową, leczonych produktem febuxostat w dawce 40-240 mg na dobę, wykazały zgodność parametrów farmakokinetycznych z tymi uzyskanymi u zdrowych uczestników. Potwierdza to, że dane uzyskane od zdrowych ochotników są reprezentatywne dla oceny farmakokinetyki i farmakodynamiki w populacji pacjentów z dną moczanową.³

Charakterystyka ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, eliminacja)

Wchłanianie

Febuksostat charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (t_max) po 1,0-1,5 godziny od przyjęcia. Substancja wykazuje wysoką biodostępność – wchłania się w co najmniej 84%. Po jednokrotnym lub wielokrotnym podaniu dawki 80 mg raz na dobę, stężenie C_max wynosi 2,8-3,2 µg/ml, natomiast dla dawki 120 mg – 5,0-5,3 µg/ml. Należy zaznaczyć, że bezwzględna biodostępność febuksostatu w postaci tabletek nie została określona w badaniach klinicznych.⁴

Wpływ pokarmu na wchłanianie febuksostatu został szczegółowo zbadany. Po doustnym podaniu wielokrotnych dawek 80 mg raz na dobę lub pojedynczej dawki 120 mg wraz z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczów odnotowano zmniejszenie wartości C_max odpowiednio o 49% i 38% oraz zmniejszenie wartości AUC odpowiednio o 18% i 16%. Pomimo tych zmian w parametrach farmakokinetycznych, nie zaobserwowano klinicznie znaczącej różnicy w skuteczności leku mierzonej procentowym zmniejszeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy (badania przy wielokrotnym podawaniu dawki 80 mg). W związku z tym febuksostat może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁵

Dystrybucja

Objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (V_ss/F) po podaniu doustnym dawek 10-300 mg waha się w zakresie od 29 l do 75 l. Lek charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 99,2% (głównie z albuminami). Co istotne, ten wysoki wskaźnik wiązania utrzymuje się na stałym poziomie w całym zakresie stężeń terapeutycznych osiąganych przy dawkach 80 mg i 120 mg. Aktywne metabolity febuksostatu również wiążą się z białkami osocza, choć w nieco mniejszym stopniu – w zakresie od około 82% do 91%.⁶

Metabolizm

Febuksostat podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie, głównie na drodze dwóch mechanizmów:

• koniugacji za pośrednictwem układu enzymu UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT)
• oksydacji za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP)

W wyniku przemian metabolicznych powstają cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których trzy występują w osoczu krwi ludzkiej. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że metabolity utleniające są tworzone głównie przez izoenzymy CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 oraz CYP2C9. Natomiast glukuronid febuksostatu powstaje głównie przy udziale izoenzymów UGT 1A1, 1A8 i 1A9.⁷

Eliminacja

Febuksostat podlega eliminacji zarówno drogą wątrobową, jak i nerkową. Po podaniu doustnym dawki 80 mg febuksostatu znakowanego radioizotopem ¹⁴C, około 49% dawki produktu wykrywano w moczu w następujących postaciach:

• niezmienionej substancji czynnej (3%)
• acyloglukuronidu substancji czynnej (30%)
• znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (13%)
• innych nieznanych metabolitów (3%)

Pozostała część dawki (około 45%) była wydalana z kałem w postaci:

• niezmienionej substancji czynnej (12%)
• acyloglukuronidu substancji czynnej (1%)
• znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (25%)
• innych nieznanych metabolitów (7%)

⁸

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone po wielokrotnym podaniu dawki 80 mg febuksostatu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek wykazały, że wartość C_max pozostawała na podobnym poziomie niezależnie od funkcji nerek, gdy porównano wyniki z grupą kontrolną o prawidłowej czynności nerek. Zaobserwowano natomiast istotne zmiany w całkowitej wartości AUC – średnia wartość AUC dla febuksostatu wzrastała około 1,8 razy, z 7,5 µg⋅h/ml u pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 13,2 µg⋅h/ml u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dodatkowo, wartości C_max i AUC aktywnych metabolitów zwiększały się odpowiednio 2- i 4-krotnie.⁹

Pomimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, modyfikacja dawki febuksostatu nie jest konieczna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.¹⁰

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Profil farmakokinetyczny febuksostatu oceniano również u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Po wielokrotnym podaniu dawki 80 mg, u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby wartości C_max i AUC febuksostatu oraz jego metabolitów nie ulegały znaczącym zmianom w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji wątroby. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).¹¹

Wpływ wieku

Czynnik wieku nie wydaje się istotnie wpływać na właściwości farmakokinetyczne febuksostatu. W badaniach porównujących parametry farmakokinetyczne u osób w podeszłym wieku oraz u młodszych uczestników, po wielokrotnym podaniu doustnym dawek febuksostatu, nie zaobserwowano znaczących różnic w wartościach AUC dla febuksostatu ani jego metabolitów.¹²

Wpływ płci

Badania farmakokinetyczne wykazały różnice w parametrach farmakokinetycznych febuksostatu w zależności od płci. Po wielokrotnym podaniu doustnym dawek leku, u kobiet stwierdzono wyższe wartości C_max i AUC odpowiednio o 24% i 12% w porównaniu z mężczyznami. Jednakże po skorygowaniu tych wartości względem masy ciała, parametry C_max i AUC były podobne dla obu płci. Z tego względu, modyfikacja dawki febuksostatu w zależności od płci pacjenta nie jest wymagana w praktyce klinicznej.¹³