Właściwości farmakodynamiczne
Falsigra 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Syldenafil jest lekiem doustnym należącym do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji (kod ATC: G04B E03). Jego działanie opiera się na przywracaniu zaburzonego mechanizmu erekcji w odpowiedzi na naturalne pobudzenie seksualne poprzez zwiększenie dopływu krwi do prącia.¹

Mechanizm działania

Fizjologiczny mechanizm erekcji prącia polega na uwalnianiu tlenku azotu w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Ten proces powoduje rozkurcz mięśni gładkich w ciałach jamistych, umożliwiając napływ krwi do prącia.²

Syldenafil działa jako silny, selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu odpowiedzialnego za rozkład cGMP w ciałach jamistych. Lek wywołuje erekcję poprzez działanie obwodowe, nie wykazując bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste. Zamiast tego znacząco nasila rozkurczający wpływ tlenku azotu na tę tkankę.³

W czasie pobudzenia seksualnego, gdy dochodzi do aktywacji szlaku tlenek azotu – cGMP, zahamowanie aktywności PDE5 przez syldenafil powoduje wzrost stężenia cGMP w ciałach jamistych. Z tego powodu pobudzenie seksualne jest niezbędne do wywołania zamierzonego działania farmakologicznego leku.⁴

Selektywność działania

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność syldenafilu wobec izoenzymu PDE5 w porównaniu do innych fosfodiesteraz:⁵

• Działa 10-krotnie bardziej selektywnie na PDE5 niż na PDE6 (izoenzym uczestniczący w przekazywaniu bodźców świetlnych w siatkówce oka)⁶
• Wykazuje 80-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE1 przy stosowaniu maksymalnych zalecanych dawek⁷
• Działa ponad 700-krotnie bardziej selektywnie na PDE5 niż na PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11⁸
• Wykazuje ponad 4000-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE3 (izoenzym wpływający na kurczliwość mięśnia sercowego)⁹

Parametry kliniczne działania

Przeprowadzono dwa badania kliniczne z użyciem pletyzmografii penisa (RigiScan) w celu oceny czasu, w jakim syldenafil wywołuje erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne:

• U pacjentów otrzymujących syldenafil na czczo średni czas osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosił 25 minut (zakres od 12 do 37 minut)¹⁰
• W drugim badaniu metodą RigiScan wykazano, że syldenafil zachowuje zdolność wywoływania erekcji w odpowiedzi na pobudzenie seksualne nawet po 4-5 godzinach od podania¹¹

Wpływ na parametry hemodynamiczne

Syldenafil powoduje niewielkie i przejściowe obniżenie ciśnienia krwi, które w większości przypadków nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Po doustnym podaniu dawki 100 mg obserwowano:¹²

• Średnie maksymalne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (w pozycji leżącej) o 8,4 mmHg¹³
• Odpowiadającą temu zmianę ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) o 5,5 mmHg¹⁴

Obniżenie ciśnienia tętniczego wynika z działania rozszerzającego naczynia krwionośne, prawdopodobnie spowodowanego wzrostem stężenia cGMP w mięśniówce naczyń. Jednorazowe dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG u zdrowych ochotników.¹⁵

Wpływ na pacjentów z chorobą niedokrwienną serca

W badaniu wpływu syldenafilu na hemodynamikę u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (CAD) (>70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej), po podaniu pojedynczej doustnej dawki 100 mg zaobserwowano:^{70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej)”>16}

• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w spoczynku odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych¹⁷
• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej o 9%¹⁸
• Brak wpływu na pojemność minutową serca i brak pogorszenia przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe¹⁹

W kontrolowanym placebo badaniu wysiłkowym z udziałem 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i stabilną chorobą niedokrwienną serca, przyjmujących stale leki przeciwdławicowe (z wyjątkiem azotanów), nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w czasie wystąpienia objawów dławicy piersiowej między grupą syldenafilu a grupą placebo.²⁰

Wpływ na funkcje wzrokowe

U niektórych osób godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg syldenafilu, w teście rozróżniania barw Farnsworth-Munsell’a 100, stwierdzono niewielkie, przejściowe utrudnienie rozróżniania kolorów (niebieskiego/zielonego). Efekt ten ustępował po 2 godzinach od przyjęcia leku.²¹

Przypuszcza się, że mechanizmem odpowiedzialnym za zaburzenia rozróżniania kolorów jest zahamowanie aktywności izoenzymu PDE6, uczestniczącego w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce. Badania wykazały, że syldenafil nie wpływa na ostrość ani kontrastowość widzenia.²²

W niewielkim badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 9 pacjentów z udokumentowanymi wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wykazał istotnego wpływu na przeprowadzone testy okulistyczne, takie jak: ostrość widzenia, siatka Amslera, test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne, perymetr Humphreya oraz wrażliwość na światło.²³

Wpływ na plemniki

Po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu u zdrowych ochotników nie stwierdzono zmian w ruchliwości i morfologii plemników.²⁴

Skuteczność kliniczna

W badaniach klinicznych syldenafil zastosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat. Badane populacje obejmowały:²⁵

• Pacjentów w podeszłym wieku (19,9%)
• Pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (30,9%)
• Pacjentów z cukrzycą (20,3%)
• Pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (19,8%)
• Pacjentów z hiperlipidemią (19,8%)
• Pacjentów po urazach rdzenia kręgowego (0,6%)
• Pacjentów z depresją (5,2%)
• Pacjentów po przebytej przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (3,7%)
• Pacjentów po radykalnej prostatektomii (3,3%)²⁶

Z badań klinicznych były wykluczone lub nie były wystarczająco reprezentowane następujące grupy pacjentów: pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy, po radioterapii, z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.²⁷

W badaniach klinicznych ze stałą dawką leku poprawę erekcji odnotowano u 62% pacjentów stosujących dawkę 25 mg, 74% stosujących dawkę 50 mg oraz 82% stosujących dawkę 100 mg, w porównaniu do 25% pacjentów otrzymujących placebo. Częstość przerwania terapii syldenafilem była niska i porównywalna z grupą placebo.²⁸

Skuteczność syldenafilu w poszczególnych grupach pacjentów, wyrażona jako odsetek osób zgłaszających poprawę, przedstawiała się następująco:²⁹

• Pacjenci z zaburzeniami erekcji o podłożu psychogennym: 84%
• Pacjenci z zaburzeniami erekcji o przyczynie mieszanej: 77%
• Pacjenci z zaburzeniami erekcji o podłożu organicznym: 68%
• Osoby w wieku podeszłym: 67%
• Pacjenci z cukrzycą: 59%
• Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca: 69%
• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym: 68%
• Pacjenci po przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (TURP): 61%
• Pacjenci po radykalnej prostatektomii: 43%
• Pacjenci po urazie rdzenia kręgowego: 83%
• Pacjenci z depresją: 75%³⁰

W badaniach długookresowych bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie.³¹