Specjalne ostrzeżenia
Ezehron Duo

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Ezehron Duo

Produkt leczniczy Ezehron Duo, zawierający rozuwastatynę i ezetymib w różnych dawkach (5 mg + 10 mg, 10 mg + 10 mg oraz 20 mg + 10 mg), wymaga szczególnej uwagi i ostrożności podczas stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące potencjalnych zagrożeń oraz środków ostrożności, które należy podjąć podczas leczenia tym preparatem.¹

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych rozuwastatyną w jakichkolwiek dawkach, szczególnie powyżej 20 mg, notowano działania niepożądane dotyczące mięśni szkieletowych, w tym bóle mięśni, miopatię, a w rzadkich przypadkach rabdomiolizę. Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu również raportowano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Bardzo rzadko obserwowano przypadki rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących ezetymib w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami zwiększającymi ryzyko tego powikłania.^{20 mg, opisywano oddziaływanie ma mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę. […] Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu opisywano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Opisywano bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących ezetymib w monoterapii oraz otrzymujących ezetymib jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, których stosowanie zwiększa ryzyko rabdomiolizy.”>2}

W przypadku podejrzenia miopatii na podstawie objawów mięśniowych lub jej potwierdzenia badaniem aktywności kinazy kreatynowej (CK), należy natychmiast odstawić ezetymib, każdą statynę oraz każdy produkt leczniczy zwiększający ryzyko rabdomiolizy. Pacjentów rozpoczynających leczenie należy poinformować o ryzyku miopatii i konieczności natychmiastowego zgłaszania niewyjaśnionych bólów mięśni, ich tkliwości lub osłabienia.³

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej

Nie należy oznaczać aktywności kinazy kreatynowej (CK) po intensywnym wysiłku fizycznym lub gdy istnieją inne prawdopodobne przyczyny zwiększonej aktywności CK, gdyż utrudnia to interpretację wyników. Jeśli wyjściowa aktywność CK jest istotnie zwiększona (>5 razy ponad górną granicę normy, GGN), w ciągu 5-7 dni należy wykonać badanie potwierdzające. Jeżeli powtórne badanie potwierdzi, że początkowa aktywność CK przekracza pięciokrotnie GGN, leczenia nie należy rozpoczynać.^{5 razy ponad górną granicę normy, GGN), w ciągu 5-7 dni należy wykonać badanie potwierdzające. Jeśli powtórne badanie potwierdzi, że początkowa aktywność CK ponad pięciokrotnie przekracza GGN, leczenia nie należy rozpoczynać.”>4}

Czynniki predysponujące do miopatii/rabdomiolizy

Produkt leczniczy Ezehron Duo należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:⁵

• zaburzenia czynności nerek
• niedoczynność tarczycy
• dziedziczne choroby mięśni w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym
• przebyte w przeszłości uszkodzenia mięśni po stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub fibratów
• nadużywanie alkoholu
• wiek >70 lat
• sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu
• jednoczesne przyjmowanie fibratów

W powyższych sytuacjach należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych korzyści i zaleca się monitorowanie kliniczne. Jeśli początkowa aktywność CK jest istotnie zwiększona (>5 x GGN), leczenia nie należy rozpoczynać.^{5 x GGN), leczenia nie należy rozpoczynać.”>6}

Monitorowanie w trakcie leczenia

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie niewyjaśnionego bólu, osłabienia lub kurczy mięśni, zwłaszcza jeśli towarzyszy im ogólne złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli:⁷

• aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), lub
• objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli aktywność CK jest mniejsza niż 5 x GGN)

Nie ma podstaw do rutynowego kontrolowania aktywności CK u pacjentów, u których nie występują objawy mięśniowe.^{5 x GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli aktywność CK jest mniejsza niż 5 x GGN). Brak podstaw do rutynowego kontrolowania aktywności CK u pacjentów, u których nie występują objawy mięśniowe.”>8}

Immunozależna miopatia martwicza (IMNM)

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie lub po zakończeniu leczenia statynami, w tym rozuwastatyną. IMNM klinicznie charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymujących się mimo przerwania leczenia statyną.⁹

Interakcje ze zwiększonym ryzykiem miopatii

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na nasilone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów, którym podawano rozuwastatynę wraz z innym lekiem. Obserwowano jednak zwiększenie częstości zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA jednocześnie z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozyl, cyklosporynę, kwas nikotynowy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy i antybiotyki makrolidowe.¹⁰

Gemfibrozyl podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko miopatii. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Ezehron Duo i gemfibrozylu. Należy uważnie ocenić korzyści z dalszych zmian stężenia lipidów uzyskanych dzięki połączeniu produktu Ezehron Duo z fibratami lub niacyną, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem takiej terapii skojarzonej.¹¹

Przeciwwskazania w stanach ostrych

Produktu leczniczego Ezehron Duo nie należy stosować u pacjentów z ostrymi, ciężkimi zaburzeniami lub stanami sugerującymi miopatię lub predysponującymi do rozwoju niewydolności nerek na tle rabdomiolizy, takimi jak:¹²

• posocznica
• niedociśnienie tętnicze
• poważny zabieg chirurgiczny
• uraz
• ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe
• niekontrolowane napady padaczkowe

Miastenia

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną. Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Ezehron Duo. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.¹³

Wpływ na wątrobę

W kontrolowanych badaniach z jednoczesnym zastosowaniem ezetymibu i statyn obserwowano stopniowe zwiększanie się aktywności aminotransferaz (≥3 x GGN). Zaleca się wykonanie prób czynnościowych wątroby po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia rozuwastatyną. Jeśli aktywność aminotransferaz jest większa niż 3 x GGN, rozuwastatynę należy odstawić lub zmniejszyć jej dawkę.¹⁴

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią na tle niedoczynności tarczycy lub zespołu nerczycowego, przed włączeniem leczenia produktem leczniczym Ezehron Duo należy leczyć chorobę podstawową. Ze względu na nieznany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, nie zaleca się stosowania u nich produktu leczniczego Ezehron Duo.¹⁵

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny (zwłaszcza dawką 40 mg) opisywano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego, w większości przypadków okresowy lub przemijający. Nie stwierdzano, aby białkomocz stanowił zapowiedź ostrej lub postępującej choroby nerek.¹⁶

Kwas fusydowy

Produktu leczniczego Ezehron Duo nie wolno stosować w skojarzeniu z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od jego odstawienia. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, podawanie statyny należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących statynę w skojarzeniu z kwasem fusydowym.¹⁷

Należy zalecić pacjentowi, aby niezwłocznie zasięgnął pomocy medycznej w przypadku wystąpienia objawów osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości. Leczenie statyną można wznowić po 7 dniach od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.¹⁸

W wyjątkowych przypadkach, gdy leczenie kwasem fusydowym o działaniu ogólnym jest konieczne (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie produktu Ezehron Duo i kwasu fusydowego należy rozważać tylko na podstawie indywidualnych wskazań i pod ścisłym nadzorem medycznym.¹⁹

Różnice rasowe w farmakokinetyce

Badania farmakokinetyczne rozuwastatyny wskazują na zwiększoną ekspozycję u Azjatów w porównaniu z pacjentami rasy białej. Należy to uwzględnić przy doborze dawkowania produktu.²⁰

Inhibitory proteazy

U pacjentów otrzymujących jednocześnie rozuwastatynę i różne inhibitory proteazy w połączeniu z rytonawirem, obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę. Należy brać pod uwagę zarówno korzyści ze zmniejszenia stężenia lipidów dzięki zastosowaniu produktu leczniczego Ezehron Duo u pacjentów z zakażeniem HIV leczonych inhibitorami proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu na początku stosowania rozuwastatyny i podczas zwiększania jej dawki u pacjentów otrzymujących inhibitory proteazy.²¹

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z niektórymi inhibitorami proteazy, chyba że dawka produktu leczniczego Ezehron Duo będzie odpowiednio modyfikowana.²²

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas stosowania, zwłaszcza długotrwałego, niektórych statyn opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Jej objawami mogą być: duszność, suchy kaszel i pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwija się śródmiąższowa choroba płuc, leczenie statyną należy przerwać.²³

Cukrzyca

Pewne dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię wymagającą odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, dlatego nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami.²⁴

Pacjentów z grupy ryzyka rozwoju cukrzycy (ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.^{30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.”>25}

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% u pacjentów leczonych rozuwastatyną i 2,3% w grupie placebo (głównie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l).²⁶

Fibraty

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z fibratami. Jeśli u pacjenta otrzymującego produkt Ezehron Duo i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia.²⁷

Leki przeciwzakrzepowe

Jeśli produkt leczniczy Ezehron Duo jest dodany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy pochodnych kumaryny lub do fluindionu, należy odpowiednio kontrolować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).²⁸

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia.²⁹

Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Ezehron Duo i rozważyć alternatywne leczenie. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku Ezehron Duo, nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta.³⁰

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa ani skuteczności produktu leczniczego Ezehron Duo u dzieci w wieku poniżej 18 lat, dlatego jego stosowanie nie jest zalecane w tej grupie wiekowej.³¹

Choroba wątroby i alkohol

Produkt leczniczy Ezehron Duo należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i (lub) z chorobą wątroby w wywiadzie.³²

Informacje o substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy Ezehron Duo zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³³

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.³⁴